180431. lajstromszámú szabadalom • Diagnosztikum proteolitikus enzimek kimutatására

19

180 431

20

kapunk, színtelen kristályok alakjában, op. 158 °C, [a]J,° : — 65,0° (c = 1%, metanol).

Ebben a reakcióban is keletkezik 1-helyzetben szubsztituált 3-hidroxi-indol (lásd 7. példa).

Ennek analógiájára állíthatjuk elő a megfelelően szubsztituált indoxilvegyületeknek megfelelő aminosavakkal való reakciójával a következő szubsztrátumoKat, és ezeknél is minden esetben 1-helyzetben szubsztituált 3-hidroxi-indolok keletkeznek melléktermékként :

8.1. 3-[N-formil-L-alanil-oxi]-indol, színtelen kristályok, op.: 121—122 °C,

[a];,“ : —2,5°, c = 1% (metanolban);

8.2. 3-[N-(4'-metoxi-benzil-oxi-karbonil)-l-alanil-oxi]-indol,

színtelen kristályok, op. : 92 °C,

[a]n° = —42,9°, c = 1% (metanolban);

8.3. 3-[N-(N'-{piperidino}-oxi-karbonil)-L-alanil-oxi]-indoÍ,

színtelen kristályok, op. : 104 °C,

[a]” = —24,7°, c = 1% (metanolban);

8.4. 3-[N-(tienil-(2')-metoxi-karbonil)-L-alanil-oxi]-indol,

színtelen kristályok, op. : 134 °C,

[a]n° : —55,7°, c = 1% (metanolban);

8.5. 3-[N-(kinolin-8'-szulfonil)-L-alanil-oxi]-indol, amorf, halványpirosas por, vékonyréteg-kromatográfia : kovasavgél lemezen,

(futtatószer: toluol-dioxán 4:1 arányú elegye, értékelés : UV, NH3 (gáz), R,-értéke : 0,23) ;

8.6. 3-[N-(difenil-karbamoil)-L-alanil-oxiJ-indol, színtelen kristályok, op.: 188—190 °C,

[a]o° : +22,2°, c = 1% (piridinben).

9. példa

3-[N-(furil-{2'}-metoxi-karbonil)-L-alaniloxi]-indol Az aktív észteres eljárás szerinti reakcióhoz 4,26 g (0,02 mól) N-furil-{2'}-metoxi-karbonil)-L-alanint és 5,4 g (0,04 mól) N-hidroxi-benzotriazolt oldunk 50 ml abszolút tetrahidrofuránban (THF), 0°C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 4,4 g (0,022 mól) diciklohexil-karbodiimid (DCC) 10 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az aktív észter előállításához a reakcióelegyet 1,5 órán át 0 °C-on, majd szobahőmérsékleten 2 órán át kiérjük. Ezt követően oxigén és víz kizárásával 2,66 g (0,02 mól) indoxilt és 2,77 ml (0,04 mól) abszolút trietil-amint adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A keletkezett N,N'-diciklohexilkarbamidot leszívatjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 7. példában ismertetett módon feldolgozzuk. A kapott amorf nyers terméket kovasavgélen oszlopkromatográfiásan toluol-etil-acetát 5:1 arányú elegyével tisztítjuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk, és etil-acetát-petroléter 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. 3 g (45,7%)3-[N-(furil-{2'}-metoxi-karbonil)-L-alaniloxi]-indolt kapunk, színtelen kristályok alakjában, olvadáspontja 129 °C; [a]TM: —51,9° (c == 1%, metanolban).

Ennek analógiájára állíthatjuk elő a megfelelően szubsztituált aminosavak vagy peptidek és a megfelelő indoxilvegyülctek reakciójával a következő termékeket is:

9.1. 3-[N-(toluol-4'-szulfonil-L-valil-oxi]-indol, színtelen kristályok, op. : 125—127 °C,

[a]£°: —24,5°, c = 1% (metanolban);

9.2. 3-[N-(4'-dimetil-amino-benzol-szulfonil)-L-alanil-oxi ]-indol,

amorf, halványpirosas por, vékonyrétegkromatográfia : kovasavgél lemezen,

(futtatószer: toluol-dioxán 3:1 arányú elegye, értékelés: UV, NH3 (gáz), R,-értéke: 0,25);

9.3. 3-[N-(4'-metoxi-karbonil-benzol-szulfonil)-L-alanil-oxij-indol,

színtelen kristályok, op.: 140-—141 °C,

[a]j,°: —40,3°, c = 1% (metanolban);

9.4. 3-[N-(4'-karboxi-metil-benzol-szulfonil)-L-alanil-oxi ]-indol,

amorf, színtelen hab,

]a]Ő°: —82,1°, c = 1% (metanolban); vékonyrétegkromatográfia : kovasavgél lemezen

(futtatószer : izopropanol-ecetsav-n-butilészter-víz 5:3:2 arányú elegye,

értékelés: UV, NH3 (gáz), R,-értéke: 0,68);

9.5. 3-[N-(4'-karboxi-metoxi-benzol-szulfonil)-L-alanil-oxi ]-indol,

amorf, színtelen hab,

[a]*0: —47,7°, c = 1% (metanolban); vékonyréteg-kromatográfia : kovasavgél lemezen,

(futtatószer: toluol-dioxán-jégecet. 6:2:1 arányú elegye,

értékelés: UV, NH3 (gáz), Rf-értéke: 0,27);

9.6. 3-[N-(4'-karboxi-metilamíno-benzol-szulfonil)-L-alanil-oxi ]-indol,

színtelen kristályok, op.: 151—153 °C (bomlással),

[a]“: —71,5°, c = 1% (metanolban);

9.7. 3-[N'-(4'-{benzil-oxi-karbonil-metil-amino}-benzol-szulfonil)-L-alanil-oxi]-indol, színtelen kristályok, op. : 110—113 °C,

[a]n°: —60,0°, c = 1% (metanolban);

9.8. 3-[N-(4'-fluor-benzol-szulfonil)-L-alanil-oxi]-indol,

színtelen kristályok, op.: 94—95 °C,

—48,5°, o = 1% (metanolban);

9.9. 3-[N-acetil-N-(toluol-4'-szulfonil)-L-alanil-oxi]-indol,

színtelen, amorf por,

[a]n : —10,6°, c = 1% (metanolban), vékonyréteg-kromatográfia : kovasavgél lemezen,

(futtatószer: toluol-dioxán 9:1 arányú elegye, értékelés: UV, NH3 (gáz), R,-értéke: 0,17);

9.10. 3-[N-(piridin-3'-szulfonil)-L-alanil-oxi]-indol, színtelen kristályok, op.: 155—157 °C,

[a]!0 : —55,1°, c = 1% (metanolban);

9.11. 3-[N-(5',5'-dimetil-3'-oxo-ciklohexen-l'-il)-L-alanil-oxi]-indol,

színtelen kristályok, op. : 154 °G, fa]“: —272,2°, c = 1% (metanolban);

9.12. 3-[N-(toloul-4'-szulfonil)-L-alanil-oxi]-5-metoxi-indol,

színtelen, viszkózus olaj, [oc]n° : —46,8°, c = 1% (metanolban).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10