180430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a szív- és érrendszerre ható szubsztituált 2-fenié-imino-iminazolidinek és savaddíciós sóik előállítására
3 180 430 4 Az I általános képletű vegyületek két képviselőjének, a 2-(3-bróm-4-fluor-fenil-imino)-imidazolidinnek és a 2-(4-amino-3,5-dibróm-fenil-imino)-imidazolidinnek a várnyoniásra és a szívfrekvenciára kifejtett hatását állatkísérletekben, nyulakon vizsgáltuk, és az ismert 2-(2-bróm-4-fhior-fenil-imino)-imidazoldin, 2-(2-bróm-3-fluor-fenilimino)-imidazolidin, 2-(2-bróm-5-fIuor-fenil-imino)-imidazolidin illetve a 2-(4-amino-3,5-diklór-fenil-imino)-imidazolidin hatásával hasonlítottuk össze. A nyulakat uretánnal narkotizáltuk és a vérnyomásukat az artéria carotisban higanymanométerrel folyamatosan mértük a vizsgálandó anyag intravénás beadása előtt és után. A szívfrekvenciát hasonló módon a pulzusszámból határoztuk meg a vegyületek beadása előtt és után. Az eredményeket a következő táblázatban ismertetjük. Adag Vérnyomás Szívfrekvencia (mg/kg) (Hgram) (ütés/perc) 2-(3-bróm-4-fluorfenil-imino)-imidazolidin I + 2,3 —78,3 (találmány szerinti) 2(2-bróm-4-f luor-fenil-imino)-imidazolidin 1 —25 —93,3 (ismert) 2-(2-bróm-3-fluor-fenil-iminopimidazolidin (ismert) 2-(2-bróm-5-fluor-fenil-1 —38 —93,3 -imino ) - imidazolidin (ismert) 1 —23 —95,0 2-(4-amino-3,5-dibróm-fenil-imino) -imidazoli-1 —202 din (találmány szerinti) 2-(4-amino-3,5-diklór-0,1 —90-fenil-imino)-imidazo-1 —122 lidin (ismert) 0,1 —30 Az eredmények azt mutat ják, hogy a találmány szerinti vegyületek a szívfrekvenciát hasonló mértékben csökkentik, mint az ismert vegyületek, de a vérnyomást gyakorlatilag nem befolyásolják, másrészt azonos adagban a szívfrekvenciát jobban csökkentik, mint az ismert vegyületek. Az I általános képletű vegyületek enterálisan vagy parenterálisan adhatók be 0,1—80 mg, előnyösen 0,5—30 mg adagban. Az I általános képletű vegyületek, illetve savaddíciós sóik más hatóanyagokkal együtt is kikészíthetek. Előnyös galenikus készítmények például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok vagy porok; előállításukhoz a szokásos galenikus segéd-, hordozó-, szétesést elősegítő- vagy csúsztatóanyagokat vagy késleltetett hatást elősegítő anyagokat használhatunk. A következő példák részletesen ismertetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat °C ban adjuk meg. 1. példa 2-(4-Anniio-3,5-dibróm-fenil-imino)-imiduzolidin-hidroklorid 30,35 g (0,065 mól) 2-(4-amino-3,5-dibróm-fenil)-S-metil-izotiurónium-hidrojodidot 6,5 ml etilén-diaminnal 65 ml metanolban 10 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyből a metanolt vákuumban kiűzzük, és a viszkózus maradékot metanolban feloldjuk. Az oldatot leszűrjük, 50%-os kálium-hidroxid-oldattal jég hozzáadása közben meglúgosítjuk, mire az imidazolidin-bázis kiválik, és éter hozzáadására keverés közben kikristályosodik. A cím szerinti imidazolidin-bázis olvadáspontja 203-205°. A só előállítására a bázist kevés metanolban feloldjuk, éteres sósavval kongóvörös reakcióig savanyítjuk, majd az éterrel leválasztott anyagot elkülönítjük, és szárítjuk. Kitermelés: 3,20 g (13,3%). Olvadáspont: 234—236°. Rf-értéke: 0,4 (kifejlesztőszer: 50:40:5:5 arányi! benzol-dioxán-etanol-tömény ammonium-hidroxid-oldat elegy ; hordozóanyag : kovasavgél ; előhívás : ultraibolya fénnyel és kálium jódplatináttal.) 2. példa 2-(3-Bróm-4-fluor-feml imino)-imiduzolidin-hidroklorid 10,75 g (0,06 mól) 2-(4-fluor-fenil-imino)-imidazolidin bázist 210 ml kloroformban feloldunk, és erős keverés közben 10°-on brómot csepegtetünk hozzá. Szilárd anyag válik ki; a reakciókeveréket még további 30 percig 10°-on keverjük, a szilárd csapadékot leszívatjuk, éterrel mossuk, és megszárítjuk. Ez az imidazolidin-hidrobromid (olvadáspontja: 137—139°) még szennyezett, ezért vízben feloldjuk, és az oldatot 2 n nátrium-hidroxid-oldattal végrehajtott fokozatos lúgosítás közben növekvő pH-értékeken éterrel frakcionáltan extraháljuk. A vékonyréteg-kromatográfiailag egységes éteres kivonatokat egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, és kongósavas reakcióig éteres sósavat adunk hozzá. Ekkor fehér színű hidroklorid válik ki, ezt leszívatjuk, éterrel mossuk, és szárítjuk. Kitermelés: 4,12 g (23,3%). Olvadáspont: 182,5°. Rf-érték: 0,7 (kifejlesztőszer: 50:40:5:5 arányú benzol-dioxán-etanol-tömény ammónium-hidroxid-oldat elegye; hordozóanyag: ZS világító pigmenst tartalmazó kovasavgél G; előhívás: ultraibolya fénnyel és kálium-platináttal). Gyógyszerkészítmények A p é 1 d a : Tabletták Egy tabletta tartalma: találmány szerinti hatóanyag 5 mg tejcukor 65 mg kukoricakeményítő 130 mg szék-kalcium-foszfát 40 mg oldható keményítő 3 mg m agnézi u m sz tearát 3 mg kolloid kovasavgél 4 mg összesen : 250 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
