180421. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4,5-trihidroxi-piperidin-származékok előállítására
17 180 421 18 víz elegyben oldunk és az oldathoz 0 °C hőmérsékleten 5,1 ml ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, azután vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kevés vízben oldjuk, az oldatot a képződött ecetsav eltávolítása céljából egy OH"-alakban levő anioncserélőn keresztül leszűrjük és vízzel utánamosunk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot kevés vízben oldjuk és egy álló fázisként cellulózt, mozgó fázisként pedig butanolt tartalmazó, 120 cm hosszú és 3 cm széles oszlopra visszük. Az oszlopot először butanollal, majd 95%-os butanollal, végül pedig 90%-os butanollal eluáljuk és az egyes frakciókat vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel vizsgáljuk, hogy tartalmazzák-e a kívánt vegyületet. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot forró metanolban oldjuk, az oldatot leszűrjük és a szűrletet 30 ml térfogatra] bepároljuk. A kívánt termék kristályos alakban kiválik; a kristályosodás teljessé tétele céljából az elegyet éjjelen át állni hagyjuk. Másnap a kivált kristályos terméket leszívatással szűrjük és metanollal mossuk. Ily módon 2,7 g (XIII) képletű 2-acetilaminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint kapunk, bomlás közben 196 °C-on olvadó színtelen kristályok alakjában. 9. példa l-Metil-2-benzoilaminometil-2-hidroximetil-3,4,5- -trihidroxi-piperidin, (XIV) képletű vegyidet 3,95 g 2-benzoilaminometil-2-hidroximetil-3,4,5- -trihidroxi-piperidint 40 ml abszolút metanolban oldunk és az oldathoz előbb 3,24 ml ecetsavat, majd 7,8 ml vizes 35%-os formaldehid oldatot adunk. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 1,36 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lassan felmelegedni, majd éjjelen át keverjük. Másnap az oldatot bepároljuk, a maradékot 40 ml 2 : 1 arányi! metanol—víz elegyben oldjuk és az oldatot egy 40 cm hosszú és 3 cm széles, H+ -alakban levő kationcserólő gyantával töltött oszlopra visszük. Az oszlopot köriil-beliil 1 liter 2 : 1 arányú metanol—víz eleggyel, majd 2 :1 arányú metanol—víz eleggyel készített 0,5%-os ammónium-hidroxid-oldattal eluáljuk. Az egyes frakciókat vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel vizsgáljuk, hogy tartalmazzák-e a kívánt vegyületet. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot abszolút metanolban oldjuk, az oldathoz szűrési segédanyagot adunk, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Ily módon 2,8 g (XIV) képletű l-metil-2- -benzoilaminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint kapunk sárgás színű hab alakjában. R,-érték (Merck „Kieselgel 60” kész vékonyrétegkromatográfiai lemezen; futtatószer: kloroform, etil-acetát, metanol és 25%-os ammónium-hidroxid-oldat 80 : 80 : 80 : 2 arányú elegye) : 0,2 Ráérték az (1) futtatószerben: 0,565 R,-érték a (2) futtatószerben: 0,159 10. példa Az előző példában leírttal egyező módon, a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával l-etil-2- benzoilaminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxipiperidint állítunk elő. Ráérték („Kieselgel 60” kész vékonyréteg-kromatográfiai lemezen; futtatószer: kloroform, etil-acetát, metanol és 25%-os ammónium-hidroxid-oldat 80 : 80 : 80 : 2 arányú elegye) : 0,42 R,-érték az (I) futtatószerben: 0,636 11. példa 2-Aminometil-2 -hidroximet il -3,4,5-trihidroxi-piperidin-dihidroklorid, (XV) képletű vegyület 15 g 2,6-imino-2-hidroximetil-2,6-didezoxi-L-ido-(L-gulo)-hexonsav-nitrilt — amelyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő — 200 ml vízben, Raney-nikkel jelenlétében, 3,5 bar nyomáson katalitikusán hidrogénezünk. A reakció befejeztével a katalizátort kiszűrjük, a szűrlethez 80 ml n sósavoldatot adunk és az elegyet bepároljuk. A maradékhoz metanolt adunk, aminek hatására a termék kristályos alakban kiválik. A kristályos terméket leszívatással leszűrjük és metanollal mossuk. Ily módon 12,4 g (XV) képletű 2-aminometil-2- -hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin-dihidrokloridot kapunk, amely bomlás közben 245 °C-on olvad. 12. példa 2-(N’-Fenil-ureidometil)-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin, (XVI) képletű vegyület 7,95 g (30 mm ól) 2-aminometil-2-hidroximetil- 3,4,5-trihidroxi-piperidin-dihidrokloridot — amelyet a 11. példában leírt módon állítottunk elő — 60 ml (60 rnmól) n kálium -hidroxid-oldat és 60 ml metanol elegyében oldunk, majd az oldatot —10 °C hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten 4,9 ml (42 mmól) fenil-izocianátot adunk cseppenként hozzá. Az elegyet 20 °C hőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, majd további 2 ml fenil-izocianátot adunk hozzá és 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk, majd éterrel kétszer extraháljuk. A vizes fázist elkülönítjük, bepároljuk, a bepárlási maradékot kevés metanolban oldjuk és egy 120 cm hosszú, 4 cm széles, álló fázisként cellulózt, mozgó fázisként pedig acetont tartalmazó oszlopra visszük. Az oszlopot előbb acetonnal, majd 95%-os acetonnal, végül 90%-os acetonnal eluáljuk. Az egyes frakciókat vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel vizsgáljuk, hogy tartalmazzák-e a kívánt vegyületet. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Maradékként 5,8 g (XVI) képletű 2-(N’-fenil-ureidometil)-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint kapunk színtelen hab alakjában. R,-érték az (1) futtatószerben: 0,294 Tömegspektrum : a legfontosabb csúcsértékek a felső tömeg-tartományban: [m/e = = 280; m/e = 186; m/e = 162 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
