180421. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4,5-trihidroxi-piperidin-származékok előállítására
15 180 421 16 3,5 bar nyomáson hidrogénezzük. A reakció befejeztével a katalizátort kiszűrjük és a szűrletként kapott oldatot vákuumban, 25 °C hőmérsékleten bepároljuk. A bepárlási maradékot 300 ml metanollal 40 °C hőmérsékleten elkeverjük, majd szűrési segédanyag hozzáadása után leszűrjük. A kapott világossárga szfirletet bepároljuk; maradékként sárgás hab alakjában kapunk 11,4 g (X) képletül 2-aminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint (az elméleti hozam 75%-a). R7-érték (Merck „Kieselgel 60 F 254”, kész vékonyréteg-kromatográfiai lemezeken; metanol, kloroform és 25%-os ammónium-hidroxid-oldat 90:60:60 arányú elegyében) : 0,34 3. példa 2-Benzoilaminometil-2-hidroximetil-3,4,5- -trihidroxi-piperidin, (XI) képletű vegyület 2,0 g 2-Aminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint 20 ml 1 : 1 arányú metanol—vízelcgyben oldunk, 1,45 ml trietil-amint adunk hozzá és az elegyet —10 °C hőmérsékletre hűtjük. 1,635 g benzoil-klorid hozzáadása után az elegyet 30 percig —10 °C hőmérsékleten, majd 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot azután vákuumban bepároljuk és a bepárlási maradékot 40 ml 2:1 metanol—-víz elegyben oldjuk. Az oldatot egy 40 cm hosszú és 3 cm széles oszlopra viszsziik, amely H+-alakban levő kationcserélő gyantával van töltve. Az oszlopot először 1 liter 2 : 1 arányit metanol—víz eleggyel mossuk, majd 2 : 1 metanol—víz eleggyel készített 0,1%-os ammónium-hidroxid-oldattal eluáljuk. Az egyes frakciókat vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel vizsgáljuk, hogy tartalmazzák-e a kívánt vegyületet. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot kevés metanolban oldjuk és az oldatot állni hagyjuk, miközben hamarosan megkezdődik a termék kikristályosodása. Az elegyet kevés izopropanollal hígítjuk, a kristályos terméket leszívatjuk, izopropanol és dietil-éterrel mossuk. Ily módon 0,8 g (XI) képletű 2-benzoilamino-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint kapunk, amely 154—156 °C-on olvad. Ráérték az (1) futtatószerben: 0,374 4. példa 2-(4-Nitro-benzoilamino-metil)-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin 5,4 g 2-aminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint 50 ml 1 : 1 arányú metanol—víz elegyben oldunk, 3,92 ml trietil-amint adunk hozzá és —5 °C hőmérsékleten 5,44 g 4-nitro-benzoilkloridot adunk az elegyhez. Az elegyet azután 24 óra hosszat keverjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot éter és víz kétfázisú elegyével felvesszük és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist éterrel egyszer extraháljuk, majd bepároljuk. A maradékot kevés vízben oldjuk és egy 120 cm hosszú és 4 cm széles oszlopra visszük, amely álló fázisként cellulózt és mozgó fázisként 99%-os aeetont tartalmaz. Az oszlopot először 99%-os, majd 95%-os, végül 90%-os acetonnal eluáljuk. Az egyes frakciókat vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk, hogy tartalmazzák-e a kívánt vegyületet. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ily módon 2,6 g 2-(4-nitro-benzoilamino-metil)-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint kapunk. R,-érték (Merck „Kieselgel 60” kész vékonyrétegkromatográfiai lemezeken ; futtatószer : kloroform, etil-acetát, metanol és 25%-os ammónium-hidroxid-oldat 80 : 80 : 80 : 2 arányú elegye): 0,19 R,-érték az (1) futtatószerben: 0,383 5. példa A 4. példában leírttal egyező módon, a megfelelő kiindulási anyagokból 2-(4-metoxi-benzoilaminometil) -2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint állítunk elő. R,-érték az (1) futtatószerben: 0,407. 6. példa A 4. példában leírttal egyező módon, a megfelelő kiindulási anyagokból 2-(4-klór-benzoilamino-metil)-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint állítunk elő. Ráérték az (1) futtatószerben: 0,402 7. példa 2-(4-Toluolszulfamido-metil) -2-hidroximetil-3,4,5- -t.rihidroxi-piperidin, (XII) képletű vegyület. 3,7 g 2-aminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint 40 ml 1:1 arányú metanol-víz elegyben oldunk és 0 °C hőmérsékleten 4,2 g 4-toluolszulfokloridot adunk az oldathoz. Az elegyet 30 percig 0 °C, majd 1 óra hosszat 20 °C és végül 30 percig 50 °C hőmérsékleten keverjük, azután 30 ml vízzel hígítjuk és dietil-éterrel kétszer extraháljuk. A vizes fázishoz 3 ml 25%-os ammónium - -hidroxid-oldatot adunk, bepároljuk, a maradékot kevés vízben oldjuk és az oldatot egy 100 cm hoszszú és 3 cm széles oszlopra visszük, amely álló fázisként cellulózt, mozgó fázisként pedig n-butanolt tartalmaz. Az oszlopot először tiszta n-butanollal, majd 97,5%-os n-butanollal, végül pedig 95%-os n-butanollal eluáljuk. Az egyes frakciókat vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel vizsgáljuk, hogy tartalmazzák-e a kívánt vegyületet. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ily módon 1,6 g (XII) képletű 2-(4-toluolszulfamido-metil)-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidint kapunk sárgás hab alakjában. R,-érték (Merck „Kieselgel 60” kész vékonyrétegkromatográfiai lemezen; futtatószer: kloroform, etil-acetát, metanol és 25%-os ammónium-hidroxid-oldat 80 : 80 : 80 : 2 arányú elegye) : 0,28 R,-érték az (1) futtatószerben: 0,43 8. példa 2-Acetilaminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin, (XIII) képletű vegyület 6,5 g nyers 2-aminometil-2-hidroximetil-3,4,5- -trihidroxi-piperidint 65 ml 1 : 1 arányú metanol— 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 35 60 65 8
