180307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 7béta-[(2,3-dioxo-1-piperazin-karboxamido)-hidroxi-amido-7alfa metoxi-cef-3-ém-karbonsav-származékok előállítására
180.307 42 mg piridinium-p-toluolszulfonátot adunk, és az igy kapott keveréket 50 percig visszafolyatással reagáltatjuk, igy 7/tf~£b-,_^/4~etil-2,3~dioxo-l-plpeiazinkarboxamido/-ß~/S/-/J-/l~etoxi--etil/-oxiJ-butiramido^-3- 0?-/l-metll-lf2f 3,/^-tetrazolil/-tiometil.]]- ^V-cefém-4- karbonaavat kapunk, A reakciókeveréket -75°ra hütjük, 0,5 ml vízmentes metanolt adunk hozzá, majd 2,J7 ml metanoloa litiummetoxld-oldatot /7»52 mmól litiummetoxid/ csepegtetünk a keverékhez. A reakciókever éket -/75-70/°-on 5 percig reagáltatjuk, majd 10 perc alatt 0,25 ml terc-butil-hipokloritot tartalmazó 3 ml vizrnente3 metilénkloridőt csepegtetünk hozzá. A keveréket a fenti hőmérsékleten még 5 percig reagáltatjuk, majd 0,34 ml ecetaavat adunk hozzá, és az igy kapott keverék hőmérsékletét 0°-ra emeljük. A reakciókeverékhez 5 ml vizet adunk, az elegyet keverjük, a szerves fázist elkülönítjük, és csökkentett nyomáson desztillálva az oldószert eltávolítjuk. Az igy kapott maradékot, a 7/J-fD-o(-/4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-’ karboxamido/-A~/S/-EL-/l~etoxi-etil/-oxí] -butiramido5-70t-metoxi-3- ß-/l-met il-1,2,3,4-tetrazolil/-tiometi3j-A3 -ceféra-4-kar bonsavat 15 ml acetonban feloldjuk, 30 mg p-tóluol-szulfonsav-monohidrátot adunk az oldathoz, es az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük,majd éjszakán át 5°-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, és vízzel mossuk. Acetonos adduktum alakjában 0,85 g etil-2,3-üioxo-l-piperazinkarboxaml-do/-^-/S/-hi dr oxl-b ut ir ami doj -7o(-met oxi- 5- £?-/ 1-met il-1,2,3,4- -tetrazolll/-tioraetir]-^-cefém-4-karbonaatat kapunk. Az adduktumot 5 nil 20 %— os vizes acetonban szuszpendáljuk, a pH-értékét nátriurahidrogénkarbonát hozzáadásával 5>0~re beállítjuk, 85 mg aktivazenet adunk hozzá, az igy kapott elegyet 3-4 percig keverjük, majd az aktivazenet celiten kiszűrjük, A szürlethez 6 n sósavat adva annak pH-értékét 1,5-re beállítjuk, és a szürletet szobahőmérsékleten 30 percig és jeges hűtés mellett 3 órán át keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, igy 0,66 g /60 % kitermelés/ 7^-ÍP-<K-/zl—et:il-2,3-dioxo-l=-piperazinkarboxamido/-A-/S/-hldroxi-butiramldqJ-7oC-metoxi-3-Z5~/l-metil-1,2,3,4—tetrazolil/~tiomet írj- A-'-cef ém-4- kar bons av-di hidrát ot kapunk, amelynek ólvadáspontja 173-175° /bomlással/. IR-spektrum /KBr/ cm-1:-/*- _ 1775, 1710, 1675, 1660. o=u A termék MER-spektruma az 1. példa szerint előállított termékével azonos. 7» példa 1/ 2,5 g difenilmetil-D-0Í-/4—etll-2,3--dioxo-l-piperazinkarboxamido/-4-/S/-hidroxi-butirátot 50 ml vízmentes metilénklor idban feloldunk, az oldathoz -40-on bórtrifluorid-dletiléter-komplexet /a BF^-tartalom 47 suly%/, majd 50 ml dietiléte-t rés diazometán-oldatot /a diazometán-tartalom kb. 1,4 g/ adunk. A keveréket reagáltat juk, majd a hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük, a keverékhez 20 ml vizet adunk, a szerves fázist elkülönítjük, telitett vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson desztillálva az oldószert eltávolítjuk. A maradékot oazlopkrómatográfiával tisztítjuk /Wako szilikagél C-200, az eluena benzol-etilaoetát 5*1 térfogatarányú keveréke/. A kitermelés 0,68 g /26,4 %/ difenilmetil-IMXr-/4—etil-2,3-ó.ioxo-l-pi-' 19
