180298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új glükozid vegyületek előállítására
180.293 norubicinből állítjuk elő. Ezt az eljárást 1 561 719 számú IT agy- Britannia-beli szabadalmi leírás Ismerteti. A találmány szerinti vegyül2teket az A reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Hogy a 9 és 10 helyzetű szénatomon epoxidálás következzen be, ahhoz az szükséges, hogy a keton-csoportot először a megfelelő alfa, béta-telltetlen alkohollá redukáljuk. A redukciót nátriumcianobórhidrid segítségével végezzük. A műveletet vízzel elegyedő szerves oldószerben, célszerűen dioxánban, dimetoxietánban, valamely ásványi sav jelenlétében hajtjuk végre. A /XI/ kópletü 15-dihidroszárm.azék kvantitatív hozammal képződik. B vegyületet m-klórperbenzoesavval valamely nem protonos oldószerben például metilén-kloridban. kloroformban vagy acetonban epoxidáljuk. A műveletet 25-80 °c hőmérsékleten végezzük. A reakció eredményeként a /XII/ képLet-i 9*10-epoxid-15-dihidro-lT-trifluoracetildaunorubicin epimer eleçyét kapjuk. A kapott vegyűj.eten a ketonsoportot a glükozid kétes felszakitásával egyidejűleg alakítjuk ki. Ezt az oxidációt dimetil-szulfoxiddal és diói klohexil-kar bodi Imiddel végezzük, katalizátorként piridin-tíifluoracetatot alkalmazva. Az oxidáció eredményét a katalizátor mennyisége számottevően befolyásolja. Abban az esetben ha a kiindulási vegyületet és a sót 1;1 arányban alkalmazzuk, a /XIII/ képletü vegyületet magas hozammal kapjuk. Ezt követően a vegyületbe metoxi-csoportot építünk be, a műveletet a /XIII/ képletü vegyület oxiran-csoportjának metanollal való megbontásával végezzük. A reakciót katalitikus mennyiségű p-tolulszulfonsav jelenlétében hajtjuk végre. A reakció eredményeként a /VII/ és /VIII/ képletü aglükon vegyületek 7:2 arányú elegyét kapjuk; e vegyületeket ^szilikagélen végzett 1er ómat ográf iával választjuk, el. A /VII/ és /VIII/ képletü vegyületek szerkezete a 9 38 10 szénatomon mutat eltérést. A /VII/ vegyületen a 7 és 9 szénatomon lévő hidroxil-csoportok cisz-állásban vannak. Ezt igazolja, hogy a /VII/ képletü vegyületet 2.2-dimetoxipropánnal kezelve egy /XIV/ képletü 7»9-izopropiliden származékhoz jutunk. A /VII/ és /VIII/ vegyületek szerkezetét MIR spektrummal igazoltuk. A /VIII/ képletü vegyületet 2,2-dimetoxipropánnal kezelve a /XV/ általános képletü 7-Eietoxi-9|10-diepi-10-metoxidaumicinont kapjuk. A /VII/ illetőleg /VIII/ képletü aglükon vegyületek valamint a /IX/ képletü^ az N,0-atomon védőcsoportot tartalmazó halogéncukor reakcióját valamely megfelelő szerves oldószerben içy például kloroformban, metilén-kloridban vagy tetrahidrofuranban, valamely ezüstsó katalizátor jelenlétében végezzük. Az i^y kapott, az N és 0 atomon védőcsoportot tartalmazó glükozidakról először a cukor részen az oxigénatomon lévő trifluoracetil védőcsoportot távolitnuk el. E műveletet metanolos kezeléssel végezzük. E lépés során a glükozid nitrogénatomján lévő védőcsoport változatlan marad. A kapott vegyületeket enyhén lúgos kezeléssel kvantitatív hozammal a /II/ jelzésű 10-metoxidaunorubicinné illetőleg 9»10-diepi-10-raetoxidaunorublcinné alakítjuk. A megfelelő /III/ és /IV/ jelzésű doxorubicin analógokat a /II/ és /V/ jelzésű vermietekből állítjuk elő a 14-brómazármozékon keresztül. Az eljárást a 5 805 124 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leirás szerint végezzük. Az /I/ és /VI/ jelzésű uj vegyületek az emlős állatok daganatos megbetegedéseinek terápiás kezelésére szolgálnak. 4
