180276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oleandomicin-származékok előállítására
180.276 kezelést követő 4 napon át regfigyeljük és a túlélők számát meghatározzuk. In vivo hatás kiváltására a találmány szerinti uj vegyületeket orálisan vagy parenterálisan, például szubkután vagy intramuszkuláris injekcióval adagoljuk testsúlykilogrammonként és naponként 1 mg és 200 mg közötti mennyiségben-; Előnyösen naponta és testsúlykilogrammonként 5 mg és 100 mg, előnyösebben 5 mg és 50 mg közötti mennyiségeket adagolunk. A parenterális injekció elkészítésekor vivőanyagként használhatunk vizet, izotoniás sóoldatot, izotoniás dextrózt, Ringer-oldatot, de használhatunk nemvizes anyagot is, mint például növényi eredetű olajokat, például gyapotmagola jat, mogyoróolajat, kukoricaolajat vagy szézámolajat, dimetilszulfoxidot és más nem vizes vivőanyagokat, amelyek a készítmény terápiás hatását nem befolyásolják és amelyek a használt mennyiségben nem toxikus /például glicerin, propilén-glikol vagy szorbit/. Készithetünk továbbá rögtönzött előállításra alkalmas készítményeket, amelyeket közvetlenül az adagolás előtt állítunk elő. Az ilyen készítmények tartalmazhatnak, folyékony higitó-anyagokat, például propilén-glikolt, dietií-karbonátot, glicerint vagy szorbitot, stb.*, Çuffereket, hialuronidázt, helyi érzéstelenitőket és szervéten sókat, amelyek elősegítik a kívánt farmakológia! hatást. Az aktiv vegyületeket kombinálhatjuk különböző gyógyszerészeti szempontból elfogadható semleges vivőanyagokkal, köztük szilárd halmazállapotú higitóanyagokkal, vizes vlvőanyagokkal, nem toxikus szerves oldószerekkel, ha a készítményt kapszulák, tabletták, kúpok, száraz keverékek, szuszpenziók, oldatok, eíixirek és parenterálisan használható oldatok vagy szuezpenziók formájában állitjuk elő. Az aktiv vegyületeket Antillában a készítmény teljes súlyára számítva 0,5 % és 90 % közötti mennyiségben tartalmazzák az egyes gyógyszerészeti készítmények* A továbbiakban példákkal ismertetjük a találmány szerinti eljárást. A példákban nem fektettünk súlyt a termék Jó kitermeléssel történő előállítására. Az 1-56 példákban használt ll-acetil-4"-dezoxi-4H-amino-oleandomicin a 97. példában előállított epimer. A 37. és az 59. példákban használt ll-acetil-4*,-dezoxi-4"-amino-oleandomicin a 4"-amino-származékok epimer elegye. A 38-53* példákban a 92- példában előállított egyszerű epimer termeket használjuk. Mivel a 4M-aminocsoport konfigurációja bizonyosan nem ismert, igy a képletben az adott helyen a vegyértéket hullámvonallal jelöljük. Az 54« és 60. példákban a 101. példában megadottak szerint előállított epimer 4M-dezoxi-4"-amino-eritromicin A keveréket használjuk reagensként. 1. példa A ll-acetil-4n-dezoxi-4*'-/2-fenil-acetamido/-oleandomicin előállítása 60 ml tetrahidrofurán és 30 ml viz elegyében 2,88g /3,95 mlí/ ll-acetil-4,,-dezoxi-4"-amino-oleandomicint oldunk, majd szobahőmérsékleten hig hidrogénklorid oldattal 8,0-ra állítjuk be az oldat pH-ját és cseppenként, keverés közben, 3 perc alatt 0,54-9 ml, 4 ml tetrahidrof uránban oldott fenil-acetilkloridot adunk hozzá. Hig vizes nátriumhidroxid oldat /IN/ együttes adagolásával 7,9 és 8,1 közötti értéken tartjuk a reakclóelegy pH-ját. 5 percen át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd keverés közben viz és etilacetát 1:1 arányú elegyéhez ontjuk, majd pH-ját 9,0-ra állitjuk be. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, vízzel mossuk, a mosást sóoldattal megismételjük, majd nátriumszulfáttal vizmentesitjük. Desztil-8
