180276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oleandomicin-származékok előállítására
180.276 nem reakcióképes oldószerben. 10-20 perc múlva az előállított elegy hőmérsékletét 0 C° és -25 0° közé állítjuk be, majd hozzáadjuk az oleandomicin-észtert. 2-4 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd hozzáadjuk a tercier amint és eltávolítjuk a hütőfürdőt. A reakció teljessé tételére az N-klórszukcinimidet és a dimetilszulfidőt 1-20-szaros fölöslegben használjuk. A tercier amint a használt N-kl5rszukcinimidre számítva ekvimoláris mennyiségben adagoljuk. Nem reakcióképes oldószerként előnyösen például toluolt, benzolt, etilacetátot, kloroformot, metilénkloridot vagy tetrahideofuránt használunk. Oxidálószerként használhatunk dimetilszulfoxid-ecetsav-anhidrid•vagy dimetilszulf oxid-trifluorecetsav-anhidrid elegyeket is. A 4"-dezoxi-4"-amino-oleandomícín-származékokat bázikus természetüket kihasználva izoláljuk. A nyers amino-származék izolálására a termék vizes oldatát fokozatosan növekvő pH-ju oldószerekkel extraháljuk, igy a semleges és a nem bázikus anyagokat alacsonyabb pH értéken, a terméket pedig 10 körüli pH-n extraháljuk. Extraháló oldószerként etilacetátot vagy dietilétert használunk, ezt sóoldattal vagy vízzel mossuk, nátriumszulfáttal vizmentesitjük és a termek elkülönítésére desztillációval eltávolítjuk. A 4"-dezoxi-4”-amino-eritromicin A és B, továbbá a 4”— -dezoxi-4M-amino-eritromicin A 11,12-karbonátjának és 6,9-hemiketáljának előállítására sz:.ntén a fenti reakciókat használjuk, A 4"-dezoxi-4n-amino-eritromicin A-t és B-t, továbbá a 4n-dezoxi-4"-amino-eritromicin A-11,12-karbonát-é.9-hemiketált egy előnyös kivitelezési változat szerint úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 4u-hidroxi-származékot mólnyi mennyiségű dimetilszulf oxiddal és mólnyi mennyiségű trifluorecetsav-anhidriddel oxidáljuk nem reakcióképes oldószerrel készült reakcióelegyben -30 G° és -65 C° közötti hőmérsékleten, majd mólnyi mennyiségű trietil-amint adunk a reakcióelegyhez. Nem reakcióképes oldószerként metilénkloridot használunk az oxidációs reakciókor. A szükséges kiindulási anyagok előállítását az alábbiakban ismertetjük. A baktérium-ellenes hatású vegyületekhez vezető kiindulási anyagok sztereokémiája a természetes anyagokéval azonos. Az oleandomicin, az eritromicin A és B továbbá az eritromicin A-11,12-karbonát 6,9-hemiketál-észter 4*-hidroxllesöpörtjának oxidációja ketonná és a keton következő átalakítása 4,,-amin-származekká lehetőséget biztosit a 4"-szubsztituens sztereokémiájának a természetes termék sztereokémiájához hasonlóvá alakitására. Ily módon, ha a 4r-oxo-reagenst aminná alakítjuk át, lehetséges, hogy epimer aminok keletkeznek. A gyakorlatban azonban megfigyeltük, hogy a szintetikus módszertől függően a végtermékben az epimer aminok különböző arányban vannak jelen. Ha az izolált termék elsődlegesen az epimerek közül csak az egyiket tartalmazza, úgy ez az epimer például állandó olvadáspontig tartó ismételt kristályosítással tisztítható. A másik epimer, amely kisebb mennyiségben van jelen az eredetileg izolált termékben, túlnyomó részt az anyalugban marad. Ez innen ismert módszerekkel, például az anyalug bepárlásával és a desztillációs maradék ismételt, állandó olvadáspontig tartó uírakristályositásával vagy kromatográfiával különíthető el. Bar Ismert módszerek állnak rendelkezésre az epimer aminok elegyének elválasztására, gyakorlati szempontból előnyös, ha azt a* keveréket használjuk, amit a reakció lezajlása után izolálunk. 6
