180276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oleandomicin-származékok előállítására
180.276 módon, hogy 8 körüli pH értéken nátrium-bórhidriddel redukáljuk, Az előállított /IV/ általános képletü vegyületet ismert módszerekkel különítjük el, A fentiek szerint eljárva elsősorban a 9/S/-epimer keletkezik, A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kivitelezési változata szerint a /IV/ általános képletü vegyületek előállítására azokat a /II/ általános képletü vegyületeket, ahol R.^ hidrogénatom és R^ hidroxilcsoport, hidroxil-aminnal vizmentes metanollal készült reakcióelegyben 0 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten átalakítjuk a megfelelő 9-oximmá. Az oximot fölös mennyiségű Raney-nikkellel va^y katalitikusán /jégecetben szuszpendált platinaoxid jelenlétében 60-85 atü hidrogéngáz nyomáson 1-218 óra alatt/ redukáljuk. Ha Raney-nikkellel végezzük a redukciót, úgy a 9/R/-epimer keletkezik elsősorban, mig ha platinaoxid és hidrogéngáz jelenlétében végezzük, úgy az elsődleges termék a 9/S/-epimer, Mivel a fenti redukciós lépések során a 9/S/- és a 9/S/-epimerek keveréke jön létre, a /IV/ általános képletü vegyületeket előnyösen hidrazonon és 9-iminen át nátrium-bórhidrides redukciót követően állitjuk elő. , , Eljárhatunk a /IV/ általános képletü vegyületek előállítására oly módon is, hogy /II/ általános képletü vegyületek 9- -oxim-származékát titántrikloriddal 9-imin-származékká alakítjuk át, majd az imint a fentiek szerint eljárva nátrium-bórhidriddel redukáljuk. Az /I/-/IV/ általános képletü vegyületek savaddiciós sóinak előállítására a vegyületeket legalább ekvimoláris mennyiségű savval reagáltatjuk nem reakcióképes oldószerrel készült reakcióelegyben. Ha az /I/-/IV/ általános képletü vegyületekben egynél több bázikus csoport van jelen, úgy megfelelő menynyiségü sav adagolását követően polisavaddiciós sok jönnek létre. Az előállított savaddiciós sókat, ha azok a nem reakcióképes oldószerben nem oldódnak szűréssel különihetjük el, kicsaphatjuk a savaddiciós só szempontjából nem oldószernek számitó vegyület adagolásával vagy elkülöníthetjük az oldószer desztillálóját követően. Savaddiciós sóként előállíthatunk például hidrogénkloridot, hidrogénbromidot, foszfátot, szulfátot, formátot, acetátot, propionátot, butirátot, citrátot, glikolátot, laktátot, tartarátot, malátot, maleátot, fumarátot, glukonátot, sztearátot, mandelátot, panoátot. benzoátot, szukcinátot, para-toluol-szulfonátot vagy aszpartatot. A 11-mono-alkanoil-, a 2*-mono-alkanoil- és a ll,2*-dialkanoil-4"-dezoxi-4u-amino-oleandomicin reagenseket a megfelelő 11-mono-alkanoil-, 2*-mono-alkanoil- és ll,2*-dialkanoil-4H-dezoxi-4"-oxo-oleandomicin reduktiv aminációjáva'1 állitjuk elő, a reakció során szénporos palládiumot, 0,1 és 40 atü közötti nyomáson hidrogéngázt és ammóniumacetátot használunk előnyös oldószerrel, például metanollal vagy izopropanollal együtt; a reakció hőmérséklete 20 C° és 50 C° között van. A szénporos palládium és a hidrogén helyett használhatunk nátrium-ciano-bórhidridet is redukálószerként. A deszészterezett származékokat előnyösen a megfelelő 2*-mono-alkanoil-4"-dezoxi-4"-amino-oleandomicinek szolvolizisével állitjuk elő. A szükséges 4”-dezoxi-4',-oxo-oleandomicin észterek előállítására a 4”-hidroxilcsoportot N-klórszukcinimiddel és dimetilszulfiddal szelektive oxidáljuk, majd egy tercier amint, például trietil-amint adunk a reakcióelegyhez. Az N-klórszukcinimidet és a dimetilszulfidot 0 C° hőmérsékleten keverjük 5
