180265. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N2-aril-szulfonil-L-arginin-amidok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására
180.265-szulfonil-L-arginin-amidok, melyeknél R^ vagy Rg jelentése hidrogénatom különböző szervetlen, illetve szerves bázisokkal - alkotnak sókat. A fentiek szerint kapott reakciótermék szabadon vagy sóként különíthető el. Továbbá a termék előállitható gyógyászatilag elfogadható eavaddiciós sóként, ha a szabad bázisok egyikét savval reagáltatjuk, pl. hidrogjén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, salétromsavval, kénsavval,foszforsavval, ecetsavval, citromsavval, maleinsavval, borostyánkősavval, tejsawal, borkősavval, glükonsawa 1, benzoesavval, V V X Ü-lyöUJULv UtiioXíJijtAXj X UUl^Uim X» jvX VXilc* i | i\ .J, XJ.l4.Ui"“ roxiddal, araraónium-hidroxiddal, trietil-aminnal, prokainnai. dibenzil-aminnal, 1-ephenaminna1 [béta/metil-araino/-alfafenil-1-benzol-etanoïJ , N N'-dibenzil-etilén-diaminnal, N-etil--piperidinnel vagy hasonlóval. Hasonlóképpen a szabad amid visszanyerhető, ha e sókat bázissal vagy savval reagáltatjuk. Már említettük, hogy a találmány szerinti eljárással elő-2 állítható N -aril-szulfonil-L-arginin-amidok és sóik jellemzője, hogy emlős állatokban nagymértékű specifikus inhibitor hatást fejtenek ki trombinnal szemben, mimellett lényegében toxicitásmentesek. Ennélfogva az ilyen vegyületek egyaránt hasznosak mind diagnosztikai hatóanyagként a vérben levő trombin meghatározására j mind pedig a trombózis terápiái megelőzésére, illetve leküzdésére. & A találmány szerint előállitható vegyületek a trombociták aggregálódásának inhibitoraként is hasznosithatók. ^ összehasonlítottuk a találmány szerinti eljárással előál, 2 ütött N -aril-szulfonil-L-arginin-amid antitrombotikus hatékonyságát egy ismert antitrombotikus hatóanyagéval, nevezetep sen az N -/p-tolil~szulfonil/-L-arginin-metilészterével, meghatározva a fibrinogén koagulációs idejét. A fibrinogén koagulációs idejének mérését a következőképpen végeztük: 150 mg szarvasmarha fibrinogént /Cohn frakció I; Armour ïno. cég/ feloldottunk 40 ml borsav-só pufferoldatban /pjj = 7,4/, a a kapott fibrinogénoldat 0,8 ml-nyi mennyiségéhez adagoltunk 0,1 ml tiszta borsav-só pufferoldatot /ellenőrzés/ /p^ « 7»V» vagy hatóanyagoldat-mintát tartalmazó borsav-só pufferoldatot, majd ezen oldatok elegyéhez 0,1 ml trombinoldatot /5 egység/ml; Mochida Pharmaceutical Co, Ltd. cég/ adagoltunk jeges fürdőben. A reakcióelegyet közvetlenül az összekeverés után a jeges fürdőből áthelyeztük 25 °0 hőmérsékletű fürdőbe. Koagulációs, időként a 25 °C hőmérsékletű fürdőbe való áthelyezés időpontja és az első fibrinszálak megjelenésének időpontja közötti idő- . tartamot határoztuk meg. Amikor a hatóanyag nélküli pufferoldatot adagoltuk, a koagulációs idő 50-55 a közötti volt. A kísérleti eredményeket a 2. táblázat foglalja össze. Bevezettük, az "a koagulációs idő megkétszereződéséhez szükséges koncentráció** fogalmat, melyen egy hatóanyag azon koncentrációját értjük, moly mellett a koagulációs idő a normális 5O755 másodperc-
