180265. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N2-aril-szulfonil-L-arginin-amidok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására
180.265 A hidrogénolizissel eltávolítják a nitrocsoportot ég az oxi-karboniIcsoportot, pl. benzi1-oxi-karbonil-, illetve p-nitro-benzil-oxi-karbonilcaoportot. Ugyanakkor a hidrogenolizis folytán az R csoportba esetleg bevitt benzilészter komponens karboxilcsoporttá alakul. A hidrogenolizist a reakció szempontjából semleges oldószerben végezzük, pl. metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, hidrogénező katalizátor, pl. Raney-nikkel, palládium vagy platina jelenlétében, hidrogén atmoszférában, 0 °G és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, célszerűen 10 °C - 80 °0 közötti hőmérsékleten, 2 - 120 óra közötti időtartamon át, A hidrogén nyomása nem kritikus, atmoszférikus nyomás megfelel. P Az /!/ általános képletü N^-aril-szulfoni1-L-arginin-amidot a katalizátor kiszűrésével különítjük el, majd bepárlással eltávolitjuk az oldószert. Az ]n -aril-szulfonil-L-arginin-amidok tisztítása a már leirt módon végezhető. A /XX/ általános képletü N -helyettesitett-N -aril-szulfonil-L-arginin-amid kiinduló anyagok előállításához valamely /III/ általános képletü N&-helyettesitett-N^-helyettesitettc-L-arginint /melyben az N -helyettesitő általában nitro- vagy 2 acilcsoport és az N -helyettesitő védőcsoport az aminocsoport részére, pl. benzil-oxi-karbonil~, terc-butoxi-karbonil- stb. csoport/ és a megfelelő, /IV/ általános képletü aminosavszármazékot kondenzáltatjuk, majd előbb külön eltávolitjuk az /V/ általános képletü N^-helyettesitett-N^-helyettesitett-L-argip nin-amidból az N -helyettesitőt katalitikus hidrogénolizissel vagy acidolizissel, majd a kapott N^-helyettesitett-L-arginin-amid /XIX/ általános képlet/ és egy /VII/ általános képletü aril-szulfonil-halogenid, előnyösen -klorid kondenzálását végezzük oldószerben, bázis jelenlétében. A reakciófeltételek megegyeznek azokkal, melyeket már le irtunk az Ir-arginin-amid n és aril-szulfonil-halogenid kondenzálásának és az N -helyettesitő N^-helyettesitett-N^-aril-szulfonil-L-arginin-amidból való eltávolitásának ismertetésekor. 2 /c/ N -aril-szulfonil-L-arginil-halogenid kondenzálása aminosavszármazékkal. Ezt az eljárást a D folyamatábra szemlélteti. A képletekben szereplő R, Ar és X jelentését már meghatároztuk. Az /I/ általános képletü N2-aril-szulfonil-L-arginil-amidot úgy készitjük, hogy valamely /XXII/ általános képletü N - -aril-szulfonil-L-arginil-halogenidet, előnyösen -kloridot kondonzáltatunk valamely /IV/ általános képletü aminosavszármazékikal, mely utóbbiból legalább ekvimolekuláris mennyiséget adagolunk. A reakciót oldószer adagolása nélkül végezhetjük bázis jelenlétében, de kielégitö eredmény érhető el akkor is, ha oldószert alkalmazunk, pl. bázikus /dimeti1-formamid, dimetilacetamid stb./ vagy halogénezett /kloroform, diklór-metán stb./ oldószert. 8
