180265. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N2-aril-szulfonil-L-arginin-amidok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására
180.265 előállítási eljárását a B folyamatábra szemlélteti. Ebben az első reakció során alkalmasan helyettesített, /XIV/ általános ’ képletü piperidint reagáltatjuk nátriumhipoklorit vizes oldatával - 5 és 0 °0 közötti hőmérsékleten. Az igy nyert, /XV/ általános képletü terméket extrohálássa1 különítjük el, melynél az oldószer pl. dietil-éter, majd kálium-hidroxiddal kezeljük rövid szénláncu alkanolban, hogy megkapjuk a /XVT/ általa-, nos képletü 1,2-dehidropiperidint. A ciánozó reagensek, pl. hidrogén-cianid vagy nátrium-cianid hatására a /XV1/ általános képletü 1,2-dehidropiperidinek a megfelelő, /XVII/ általános képletü 2-ciano-analóg származékokká alakulnak át. A /XVII/ általános képletü 2-ciano-piperidinek hidrolízisével kapjuk a /XVIII/ általános képlotü 2-piperidin-karbonsavakat, amihez a /XVII/ általános képletü 2-ciano-piperidineket szervetlen savval, pl. sósavval vagy kénsavval kezeljük. Az /I/ általános képletü N2-aril-szulfoni1-L-arginin-amidok előállitásánál kiindulási anyagként alkalmazott, /VII/ általános képletü aril-szulfonil-halogenideket úgy készítjük, hogy halogénezzük a megfelelő aril-szulfonsavat vagy annak sóját, pl. nátrium sóját a technika állásából ismert módon. A halogenezést oldószer nélkül végezzük vagy alkalmas oldószerben, pl. halogénezett szénhidrogénben vagy DMF-ben, halogénező reagens, pl. foszfor-oxi-klorid, tionil-klorid, foszfor-triklorid, foszfor-tribromid vagy foszfor-pentaklorid jelenlétében, -10 °G és 200 °C közötti hőmérsékleten, 5 perc és 5 óra közötti időtartamon át. A reakció befejeztével a reakcióterméket jeges vizbe öntjük és éterrel, benzollal, etil-acetáttal, kloroformmal vagy hasonló oldószerrel extraháljuk. Az aril-szulfonil-halogenidet alkalmas oldószerből, pl. hexánból, benzolból stb. átkristályositva tisztítjuk. /b/ Az N^-helyettesitő eltávolítása valamely N^-helyettesitettp -N -aril-szulfonil-L-arginin-amidból. Ezt az eljárást a C folyamatábra szemlélteti. A képletekben szereplő R, Ar, X, R*, R*', R*** jelentését már meghatároztuk. 2 Az /I/ általános képletü N -ári1-szulfonil-L-arginin-amidot úgy állitjuk elő, hogy valamely N^-helyettesitett-N^-aril-szulfonil-L-arginin-amidból//XX/ általános képlet/ eltávolitjuk az N^-helyettesitőt acidolizissel vagy hidrogenolizissel. Az acidolizist általában úgy végezzük, hogy a /XX/ általános képletü -helyettesitett-N^-ari1-szulfonil-L-arginin-amidot és feleslegben lévő savat, pl. hidrogén-fluoridot, hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot vap;y trif luor-ocetsavut ■ reagáltatunlc oldószer alkalmazása nélkül vagy oldószerben, pl. éterben /tetrahidrofurán, dioxán/, alkoholban /metanol, etanol/ vagy ecet3avban -10 ÖC és 100”C közötti, előnyösen 10 °0 - 60°Ű közötti hőmérsékleten, leginkább szobahőmérsékleten, 30 perc és 24 óra közötti időtartamon át. A termékeket az oldószer és a savfoleslog bepárláoos eltávolításával vagy alkalmas oldószerrel végzett eldörzsölé3sel különítjük el, majd szűrjük és szárítjuk. A savfelosle'g alkalmazása folytán a termékek általában az 2 /I/ általános képletü N -aril-szulfonil-L-arginin-amidok savaddieiós sói, melyek semlegesítéssel könnyen átalokithatók a szabad amiddá. 7
