180265. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N2-aril-szulfonil-L-arginin-amidok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására
180 265 • bázis /trietil-amin, piridin/ jelenlétében vagy szervetlen bázis /nátrium-hidroxid, kálium-karbonát/ oldatának jelenlétében, 0 °C-tól az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, 10 perctől 15 óráig terjedő időn át. A kondenzáláshoz oldószerként előnyösen alkalmazható pl, benzol-dietil-éter, vizes dietil-éter vaçy vizes dioxán. Miután o reakció teljesen végbement, az előállított sót vízzel extraháljuk és az oldószert szokásos módon, pl. alacsony nyomáson végzett bepárlással eltávolitva megkapjuk az /I/ általáp nos képletü N -aril-szulfonil-L-arginin-amidot, melyet azután tisztíthatunk eldörzsölés /triturálás/ alkalmazásával vagy átkristályosítással alkalmas oldószerből, pl. dieti1-éter-tetrahidrofuránból, dietil-éter-metanolból vagy vizes metanolból, illetve szilikagéles kromatográfiával, A kondenzációs reakció kiinduló anyagául szolgáló, /VI/ általános képletü L-arginin-amidokat úgy állitjuk elő, hogy a /II/ általános képletü L-arginin guanidin- és alfa-aminocsoportjait védjük nitrálással, ocetilezéssel, formilezéssel, ftaloilezéssel, trifluor-acetilezéssel. p-metoxi-benzil-oxí-karbonilezéssel, benzóilezéssel, benzil-oxi-karbonilezéssel, terc-butoxi-karbonilezéssel vagy tritilezéssel, majd a kapott, /III/ általános képletü NG-helyettesitett-N2-helyettesitett-L-arginint kondenzáltatjuk egy megfelelő /IV/ általános képletü aminosavszárraazékkal, hagyományos eljárás alkalmazásával, amilyen pl. a karbonsav-kloridos, az azidos, a vegyes anhidrides, az aktivészteres vagy a karbodiimides módszer, majd szelektíven eltávolítjuk a védőcsoportokat az igy nyert, /V/ általános C 2 képletü N -helyettesitett-N -helyettesitett-L-arginin-amidból. Az /V/ általános kéçletü NG-helyettesitett-N^-helyettesitett-L-arginin-amidok előállításánál kiinduló anyagként alkalmazható, /IV/ általános képletü aminosavszármazékok különböző változatait a /VIII/, /IX/, /X/, /XI/, /XII/ és /XIII/ általános képletek szemléltetik. Az azokban szereplő R-^, R2, R^» R^, R,-, Rg, n, m, jelentését már meghatároztuk. A /VIII/ vagy /IX/ általános képletü aminosavszármazékokat úgy készítjük, hogy halogén-acetátot, 3-halogén-propionátot vagy 4-halogén-butirátot alkalmas - R1NH2 általános képletü -aminvegyülettel reagáltatunk /lásd J. Org. Chem., 25 728-752, 1960/. A kondenzációs reakciót általában oldószer alkalmazása nélkül végezzük vagy oldószerben, pl. benzolban vagy éterben, szerves bázis, pl. trietil-arain vagy piridin jelenlétében 0 °C - 80 °C közötti hőmérsékleten 10 perc és 20 óra közötti időtartamon át. A reakció befejeztével a nyert aminosavszármazékot elválasztjuk hagyományos módon, pl. alkalmas oldószerrel végzett extrahálással vagy a reakcióban alkalmazott oldószer bepárlásáv8l, majd alacsony nyomáson ledesztillálva tisztítjuk. Az aminosavszármazékok közül előnyösen alkalmazhatók az aminosav-terc-butilészterszármazékok, mert könnyen alakíthatók más észterszármazékokká acidolizia utján, melyet megfelelő alkohol jelenlétében végzünk, szervetlen sav /H01, H2S0^ stb./ vagy szerves sav /toluol-ezulfonsav, ferifluor ecetsav stb./ alkalmazásával. A /X/ általános képletü 2-piperidin-karbonsavszármazékok 6
