180252. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazuin-származékok előállítására
180252 c/ Azokat az /I/ általános képletü vegyületekefc, amelyekben E1 karboxil-csoportot hordozó szubsztltuenst Jelent, míg E2 és R? Jelentése a fenti, úgy is előállíthatjuk, hogy az flf általános képletü savanhidrldeket - ahol R2 és r3 Jelentése a fenti, A pedig vegyértékkötést vagy 1-4 szénatomos alkilén-csoportot Jelent - hidrolízisnek vetjük alá. A hidrolízist előnyösen enyhe körülmények között hajtjuk végre, ekkor ugyanis elkerülhetjük a 6-os helyzethez kapcsolódó acilamino-csoport hidrolitlkua hasadását. A hidrolízist előnyösen víz és valamely vízzel elegyedő oldószer /Így etanol, 2-propanol, totrahldrofurán vagy 1,2-dimetoxl-etán/ Jelenlétében, kö-# rülbelül 15-30 C°-on végezzük. Az flf általános képletü kiindulási anyagokat a /II/ általános képletnek egyébként megfelelő^ Q helyén azonban karboxifenil- vagy /karboxifenil/-/l-4 szanatomos/-alkil-csoportot tartalmazó vegyületek acilezésével állíthatjuk elő. Az acilezést a találmáhy szerinti a/ eljárásváltozattal kapcsolatban Ismertetett körülmények között hajthatjuk végre. Az /I/ általános képletü vegyületek fájdalomcsillapító hatását Hackett és Buckett módszerével/ European J. Pharmacology 5.0, 280 /1975/J vizsgáltuk. A kísérlet során egereknek intraperTtaneális injekció formájában acetilkolint adtunk be, majd beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot, és meghatároztuk, hogy a hatóanyag milyen mértékben csökkenti az acetilkolinnal kiváltott vonaglánokat. E kísérletben az /I/ általános képletü vegyületek általában 50 mg/kg-os vagy annál kisebb dózisban jelentős fájdalomcsillapító hatást fejtettek ki, anélkül, hogy toxikus tüneteket észleltünk volna. Az /I/ általános képletü vegyületek legelőnyösebb képviselői e kísérletben 5 mg/kg-os orális dózisban, sőt ennél lényegesen kisebb orális dózisokban adagolva is jelentős aktivitást fejtettek ki. Az /I/ általános képletü vegyületek fájdalomcsillapító hatását Randall és Selitto módszerével Arch. Int. Pharmacodyn. III, 409 /1957/ is megvizsgáltuk. E kisérletaorozatban patkányok lábába élesztőt fecskendeztünk, majd meghatároztuk, hogy a vizsgált hatóanyag milyen mértékben csökkenti a patkányok lábára gyakorolt nyomással keltett fájdalmat. Az /I/ általános képletü vegyületek ebben a kisérletaorozatban 200 mg/kg-os vagy annál lényegesen kisebb orális dózisokban adagolva jelentős fájdalomcsillapító hatást fejtettek ki anélkül, hogy a hatásos dózisok toxikus tüneteket okoztak volna. Az flf általános képletü vegyületek egyes képviselői a fájdalomcsillapító hatáson túlmenően gyulladás gát ló aktivitással is rendelkeznek. A vegyületek gyulladásgátló hatását a következő módszerekkel vizsgáltuk* a/ Patkányokon kiváltott adjuváns-arthritis gátlásának vizsgálata /lásd B.B. Newbould* British Journal of Pharmacology 21, 127 /1963/j , illetve b/ patkányokon karrageninnel kiváltott ödéma visszaszorításának vizsgálata/lásd C.A. Winter és munkatársai* Proceedings of the Society of Experimental Biology /New York/, 111. 544 /1962//. A gyulladásgátló hatással is rendelkező /If általános képletü vegyületek az a/ kísérletben 14 napon át, ab/ kísérletben pedig egyetlen alkalommal 50 mg/kg-os vagy annál kisebb orális 6
