180224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oktahidro- 1H-benzo-(4,5)furo[3,2-e] izokinolin származékok előállítására
180224 tot, jelent -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik egyaránt felhasználhatók fájdalom csillapítására és narkotikumok hatásának antagonizálás ára. Az I általános képletü ve-' gy illetek és gyógy ás zo ti lag elfogadható savaddiciós sóik a gyógyszergyártásban szokásosan hasznait hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatók. Az I általános képletü vegyületek közül előnyösnek bizonyultak azok, amelyekben a/ 1?^ 1- 6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy ciklopropilmetllcsoportot, különösen előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy ciklopropilmetilcsoportot jelent, és b/ I?2 jelentése hidroxi- vagy metoxlcsoport, különösen előnyösen hidroxicsoport. A leginkább előnyös vegyület a 3-ciklopropil-metil-l,2, 4,4a0(, 5,6,7 o.oC-o kt ahid r o-lH-b e n z o/4,5/f ur 0^3 » 2-ej-1 z o k i n o 1 i n-9- -ol. Az I általános képletü vegyületek totálszintézisét a B jceakci óváz lat ban ábrázoljuk. Itt R^ és R2 jelentése az I általános képletnél megadott. A totálszintézis első műveleti lépéseként Wittig-reakciót hajtunk végre, még pedig nem-vizes rendszerben folyadékfázisban 80 - 160 °C-on. Kielégítően nagy reakciósebesség céljából előnyös legalább 110 °C-on dolgozni, illetve a reakció teljessé tétele céljából célszerű a foszforán-r©ágenst kis fölöslegben használni. A reakció teljessé válása után a reakcióelegyet egy erős bázissal forraljuk a képződött észternek sóvá alakitása céljából, majd metilén-kloriddal extrahálásnak vetjük alá a képződött trifenil-foszfin-oxid eltávolítása céljából. A kapott vizes fázist végül megsavanyltjuk a sóból a szabad sav felszabadítására. A Wittig-reakcióban kapott savat ezután egy IX általános képletü alkohollá redukáljuk egy komplex fémhidriddel, például litium-aluminium-hidriddel, illetve borán - dimetil-szulfidvagy borán - tetrahidrofurán-komplexszel. Az erősen exoterm reagáltatást nem-vizes rendszerben, folyadékfázisban, 0-30 °G-on hajtjuk végre. Redukálószerként előnyösnek tartjuk a komplexbe vitt borán használatát, minthogy egyrészt kevéssé költséges, másrészt biztonságos a kezelése. Előnyösnek bizonyul a komplex redukálószer enyhe fölöslegben való használata a reakció teljessé tétele céljából. A redukált terméket könnyen elkülöníthetjük a reakcióelegy metilén-kloriddal végzett extrahálása, majd az extraktum nagy vákuumban végzett bepárláse utján. Egy IX általános képletü alkoholt ezután p-toluol-azulfonil-kloriddal reagáltatunk 0-30 °C-on /az alacsony hőmérsékletet a képződő termék bomlásának megelőzése céljából biztosítjuk/, a rendszerhez olyan bázikus oldószert használunk, amely képes a melléktermékként képződő hidrogén-kloridot azonnal megkötni. E célra oldószerként például piridint. helyettesített piridineket vagy izokinolint használhatunk. A reakció néha néhány percen belül teljes, de több napot is igénybe vehet, ha a reakcióelegyet hűtőszekrényben tartjuk. Az Így kapott X általános képletü vegyületet ezután egy R.NH, általános képletü aminvegyülettel reagáltatunk, mégpedig utóbbit nagy fölöslegben használva azért, hogy teroier amin 4
