180126. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indolszármazékok előállítására
180126 benziloxiindolt a 3~» Illetve a 3- éa ^—helyzetben alkilezünk, majd az igy kapott benziloxi-indolt az 1-helyzetben alkilezzük, és a benzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel, illetve brómhidrogénnel eltávolítjuk, vagy azokat a II általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R^ és R2 együtt 3-5 szénatomos alkiléncsoportot jelentenek, uçy állítjuk előj, hogy egy megfelelő benziloxifenil-diazóniumsot egy megfelelően szubsztituált acetecetsavetilészterrel reagáltatunk, majd az igy kapott XVII általános képletü hidroxiindolt O-benzilezzük, az előállított benziloxi-indolt az 1-helyzetben egy megfelelő CO -halogén-alkánsav-etilészterrel alkilezzük, az igy kapott dikarbonsavésztert Dieckmann szerint ciklizáljuk, a terméket elszappanositjuk, és dekarboxileazük, az igy kapott ciklusos ketont redukáljuk, és végül a benziloxiszármazék benzilcsoportját katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk. Amint azt a bevezetésben említettük, a találmány szerint előállított uj I általános képletü vegyületek és fiziológiásán elviselhető sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületek triglicerid- és koleszterincsökkentő hatásúak, elsősorban csökkentik a kisfajsulyu lipoproteinek és növelik a nagyfajsulyu lipoproteinek mennyiségét. A biológiai tulajdonságok igazolásához a következő vegyületeket használtuk: A = 2-[3-/4-klór-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol-5~iloxi] -2-metil-propánsav, B = 2-[l-butil-3-/4-fluor-fenil/-2-metil-lH-indol-5-iloxr]-2- -moï i1-pr opáns av, C = 2-raetil-2-j~2-meti 1-1-propi l-3-/4-piridil/-lH-indol-5-iloxO-propánsav-hidroklorid és D = 2-[2-/4-acetaraino-fenil/-l-propil-lH-indol-6-iloxIJ-2- -melil-propánsav-etilészter 1. Lipides okkentő hatás Irodalom: P.E. Schurr'és tsai: Atherosclerosis Drug' Discovery /1976/, kiadó: G.E. Day; Plenum, New York, 215» oldal. Átlagosan 100 g súlyú fiatal him patkányokon hiperlipemiát idéztünk elő úgy, hogy az állatokat 4 napig a következő diétán tartottuk: 10 % kokuszzsir, 1,5 % koleszterin, 0,5 % kólsav, 0,2 % kolinklorid ós 15 % szacharóz. A diéta fenntartása mellett az állatoknak két egymást követő napon garatszondával beadtuk a kísérleti anyagokat metilcellulóz szuszpenzióban.Ezután az állatokat éjszakán át koplaltattuk, majd 24 órával a kísérleti anyag második beadása után szérum előállítása céljából az állatoktól vért vettünk. A szérumban enziraatikusan mértük az'összes koleszterint /Boehringer Mannheim Testkombination 187*513/ és a triglicerideket /Boehringer Mannheim Testkombination 126.039/. A./lipoproteineket Ga*+-mal kicsaptuk, és autoanalizátorban heparinnal nefelometriásan mértük. A százalékos csökkenést kontrollcsoportokkal összehasonlítva számítottuk ki. Az eredményeket az alábbi táblázat szemlélteti. 7
