180103. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9,11,15-tridezoxi- prosztaglandin F- analógok előállítására
11 180103 12 szerként 2:3 arányú etilacetát :hexán elegyet használunk. 122 mg tiszta szabad savat kapunk. Dietiléter és hexán elegyéből végzett kristályosítás után a 1 la,9a-epoxiimino-9,11,15-tridezoxi-PGFj-t 53— 54 °C-on olvadó fehér kristályok formájában kapjuk. Rf: 0,22 (szilikagél-vékonyrétegen 50:50:1 arányú etilacetát :hexán :ecetsav eleggyel futtatva). Infravörös abszorpciós spektrum sávjai : 3250,2940, 2870, 2550, 1710, 1440, 1340, 965, 910 és 730 cm-*. NMR-spektrum vonalai: :10,2 5,35, 4,20, 3,65 és 0,90 ppm. Tömegspektrum sávjai: 407,2832 (legintenzívebb sáv), 392, 389, 378, 375,364 és 336. 4. példa 9a,lla-EpoxiÍTnino-9,llí15-tridezoxi-PQFi-metilészler előállítása A) 2,15 g l5-dezoxi-llp-PGF2p-metilészter 6 ml dimetil-formamiddal készített oldatához jéghőtés közben 0,97 g terc-butil-dimetil-klórszilán és 0,87 g imidazol 6 ml jéghideg dimetilformamiddal készített oldatát adjuk. Körülbelül 150 perc elteltével a reakcióelegyet 300 ml jéghideg, telített, vizes nátriumklorid-oldatba öntjük, és az oldatot etilacetát és hexán 1:1 arányú elegyével kétszer extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, egymás után hideg 2 n vizes nátrium-hidrogénszulfát-oldattal, hideg, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajos, nyers lS-dezoxi-llß-PGFop-9-(terc-butil-dimetilszililéter)-metilésztert 1:19 arányú etilacetát :hexán eleggyel átitatott szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1:9 arányú etilacetát :hexán elegyet használunk. 0,79 g tiszta terméket kapunk. R,: 0,31 (szilikagél-vékonyrétegen 1:1 arányú etilacetát :hexán eleggyel futtatva). Infravörös abszorpciós spektrum sávjai : 3550,2930, 2860, 1730, 1450,1425, 1250, 1100, 970, 870, 835 és 775 cm“1. NMR-spektrum vonalai: 8:5,40, 3,90 és 3,60 ppm. B) 0,72 g, az A. lépés szerint kapott termék és 30 ml diklórmetán elegyét nitrogén-atmoszférában —20 °C-ra hűtjük, és az elegyhez 0,43 g trietilamint, majd 0,24 ml metánszulfonilkloridot adunk. 15 perc elteltével az elegyet jéghideg, telített, vizes nátriumklorid-oldat és etilacetát keverékébe öntjük, és a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. 0,89 g tiszta 15-dezoxi-llß-PGF2ß-9-(tercbutil-dimetilszililéterj-ll-metánszulfonát-metilésztert kapunk. R,: 0,17 (szilikagél-vékonyrétegen 1:9 arányú etilacetát :hexán eleggyel futtatva). Infravörös abszorpciós spektrum sávjai: 2930, 2860, 1730, 1450, 1430, 1170, 1105, 965, 910, 835 és 775 cm-1. C) 0,80 g, a B. lépés szerint kapott termék 15 ml 1:1:3 arányú tetrahidrofurán:víz:ecetsav eleggyel készített oldatát 30 órán át szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában keverjük. A kapott elegyet 200 ml hideg, telített, vizes nátriumklorid-oldat és 200 ml hideg 2:3 arányú etilacetát :hexán elegy keverékébe öntjük. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist 200 ml 2:3 arányú etilacetát :hexán eleggyel extraháljuk. A szerves oldatokat 6 egyesítjük, egymásután telített, vizes nátriumklorid-oldattal, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd bepároljuk. A kapott nyers, olajos 15-dezoxi-llß-PGF2ß-ll-metilszulfonät-metilészter 3:7 arányú etilacetát .’hexán eleggyel átitatott szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1:1 arányú etilacetát :hexán elegyet használunk. 0,54 g tiszta terméket kapunk. R,: 0,18 (szilikagélvékonyrétegen 1:1 arányú etilacetát :hexán eleggyel futtatva). Infravörös abszorpciós spektrum sávjai : 3600, 2920, 2860, 1735,1420, 1340, 1170, 1080, 970, 905 és 775 cm-1. NMR-spektrum vonalai: 8:5,50, 4,90, 3,90, 3,65, és 2,95 ppm. D) 0,51 g a C. lépés szerint kapott termék 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában 0,47 g trifenilfoszfint és 0,29 g N-hidroxi-ftálimid és 0,31 g dietil-azokarboxilát 0,50 ml tetrahidrofuránna 1 készített oldatát adjuk. 30 perc elteltével az elegyhez a korábban beadagolt mennyiség egyharmadának megfelelő N-hidroxi-ftálimidet és dietil-azokarboxilátot adunk, majd az elegyet bepároljuk. Az olajos maradékot 3:17 arányú etilacetát :hexán eleggyel eldörzsöljük, és az oldhatatlan trifenilfoszfin-oxidot kiszűrjük. A nyers 15-dezoxi-llß-PGF2a-9-ftálimid-metilésztert 3:17 arányú etilacetát :hexán eleggyel átitatott szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 30—40% etilacetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,49 g tiszta terméke t kapunk, amely az oldószer eltávolítása után könynyen kristályosodik. R,: 0,27 (szilikagél-vékonyrétegen 3:7 arányú etilacetát :hexán eleggyel futtatva) Infravörös abszorpciós spektrum sávjai: 2940, 2860,1790,1730,1630,1620,1460,1430,1350,1190, 1170, 1120, 1080, 970, 905, 880, 755 és 700 cm“1. NMR-spektrum vonalai: 8:7,8, 5,50, 4,20, 4,90, 3,65 és 2,95 ppm. E) 0,47 g, a D. lépés szerint kapott termék 40 ml metanollal készített oldatához 0 °C-on, nitrogénatmoszférában 0,19 g hidrazin-hidrát 10 ml metanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 100 ml jéghideg, telített, vizes nátriumklorid-oldat és 150 ml 1:1 arányú etilacetát :hexán elegy keverékébe öntjük. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist 1:1 arányú etilacetát :hexán eleggyel extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers, olajos 9a,lla-epoxiimino-9,ll,15-tridezoxi-PGF2-metilésztert 1:4 arányú etilacetát: hexán eleggyel átitatott 75 g szilikagélen kromatografáljuk, eliálószerként 25—30% etilacetátot tartalmazó hexánt használunk. 210 mg tiszta terméket kapunk. Rt: 0,403 (szilikagél-vékonyrétegen 1:1 arányú etilacetát: hexán eleggyel futtatva). Infravörös abszorpciós spektrum sávjai: 3250,2950,2870,1740,1450,1430, 1360, 1240, 1170, 1150, 1050, 965 és 810 cm“1. NMR-spektrum vonalai: 8: 5,4, 5,25, 5,65 és 3,45 ppm. A termék tömegspekrumában 349,592 értéknél észlelhető csúcs. F) 190 mg, az E. lépés szerint kapott termék és 35 ml metanol elegyét jégfürdőn hűtjük, és az oldathoz 11 ml 1 n vizes káliumhidroxid-oldatot adunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
