180096. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 17Ó-klór- 17ß- szulfinil vagy szulfnil 1,4- androsztadién- 3-onok előállítására
13 180 096 14 termelt androgén hormon a faggyúmirigyek kiválasztását erősen serkenti. A faggyúm irigygyulladás-ellencs szernek ideálisan nem-izgató hatásúnak és helyileg vagy intradermálisan alkalmazhatónak kell lennie, hogy el ® lehessen kerülni az A-vitamin-sav (retinsav) általi kezelés bőrizgató hatását. A faggyúmirigygynlladás-ellenes szernek perorálisan is beadhatónak kell lenni, ha nincsenek hosszú idő alatt kialakuló szervi hatásai, mint a tetraciklinnek vagy a hormonoknak. 10 A találmány szerinti vegyületek hasznos faggyúin irigygyulladás-ellenes szerek; faggyúmirigy-kiválasztást gátló hatásuk jó, szervi mellékhatásaik, például hormonális mellékhatásaik csekélyek vagy elhanyagolhatók, és alig van, vagy egyáltalán nincs ^ izgató hatásuk. Modell állatkísérletként a hörcsög lágyékmirigyében a zsírtermelés csökkenésének mértékét használhatjuk a faggyúmirigyek faggyútermeléscsökkenésének meghatározására [Lutsky és munkatársai, Journal of Investigative Dermatology 64, 412—417 (1975)]. A találmány szerinti (I), (II) és (III) általános képletű vegyületek, különösen a (II) általános képletűek, főleg a 17a-klór-17(3-[R]-benzilszulfinil-l,4-androsztadién-3,ll-dion, csőkkenti a hörcsög lágyékmirigyében a’ zsírtermelést, és ezért faggyúm irigy-működést gátló hatása van. A fokozott faggyútermelés ezen kívül az egyébként „zsíros” bőr néven ismert seborrheas bőrgyul- qq ladás okozója lehet. Ennek a betegségnek a leküzdésére az (I) általános képletű vegyületek hasznosaknak bizonyultak. A találmány tárgya ezért eljárás a faggyúinirigygyulladás kezelésére különösen jól használható 35 olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek legalább cg}', fenti definíció szerinti (I) általános képletű szteroídot farmakológiailag elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmaznak. Az ilyen gyógy - szerkészítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) 40 általános képletű szteroidot terápiás beadásra alkalmassá tesszük, például úgy, hogy farmakológiailag elfogadható vivőanyaggal keverjük. A találmány további tárgya eljárás a faggyúmirigy-gyulladás kezelésére úgy, hogy a faggyúin irigy-gyulla- 45 dúsban szenvedő személynek az (I) általános képletű szteroid hatásos mennyiségét beadjuk. így tehát a hatóanyagként az (I) általános képletű szteroidot előnyösen 1—20%, még előnyösebben 2—10% (súlyszázalék) koncentrációban nem- 50 toxikus, farmakológiailag elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmazó gyógyszerkészítményt például naponta 2—5-ször felvisszük a faggyúmirigygyulladás által megtámadott bőrre, rendszerint helyileg — bár súlyosabb esetekben intradennális 55 injekciók is alkalmazhatók — egészen a gyulladásos állapot javulásáig. A gyógyszerkészítményt perorálisan vagy rektálisan is beadhatjuk. Az ilyen gyógyszerkészítmények előnyösen egységadag alakban, például kapszulák, tabletták vagy végbélkú- 00 pok alakjában készülhetnek, és az (I) általános képletű hatóanyagot egyszeri adagként például 10—200 mg mennyiségben tartalmazzák. Az IA általános képletű szteroidot kényelmesen helyileg, folyékony oldószerben oldva, krém, lemo- 65 sószer, oldat, gél, szuszpenzió, aeroszol, kenőcs vagy íntradermálís injekció alakjában alkalmazzuk. A gyógyszerkészítményeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az összetétel-példákban a hatóanyagot szükség esetén egy másik (I) általános képletű hatóanyag egyenértékű mennyiségével is helyettesíthetjük. A részletesebb farmakológiai vizsgálatot a 17a-k!ór-17S-[R, S]-benzilszulfinil-l,4-androsztadién-3,11-dionnal (A vegyidet) végeztük nőstény hörcsögökön, amelyek lágyék mirigyének súlynövekedését tesztoszteron-propionáttal (TP) serkentettük. A faggyútermelést csökkentő vegyület gátolja ezt a növekedést. Elkülönített 100—110 g-os nőstény hörcsögök tetszés szerint kaptak élelmet és vizet. A TP-t szezámolajban naponta szubkután kapták, az A vegviiletet kloroformban oldottuk, és az oldattal a bal oldali lágyékmirigyet helyileg kezeltük, a jobb oldali mirigyet csak kloroformmal kezeltük; a kezelés 14 napig tartott (hétvége kivételével). Az utolsó kezelést követő napon a lágyékmirigyet boncolással eltávolítottuk és megmértük. A következő táblázatban összefoglalt adatok azt igazolják, hogy a TP a lágyékmirigy közel tízszeres súlynövekedését okozta a kezeletlen kontrolihoz viszonyítva, az A vegyület alkalmazása esetén ez a növekedés lényegesen kisebb volt . 0,1 mg A vegyület a bal oldali lágyékmirigy súlynövekedését határozottan csökkentette anélkül, hogy az ellenkező oldali mirigyet befolyásolta volna; 0,5 mg és 1,0 mg A vegyület úgy a kezelt, mint kezeletlen lágyékmirigy növekedését gátolta, ez szisztemikus hatásra utal. Napi kezelés2 Lágyékmirigy súlya (mg) (mg+S.E.) baloldai3 jobboldali3 (kezelt) (kezeletlen) 3,03 ±0,27** 2,86±0,24** 32,55 ±0,50 31,08 ±0,83 23,12±1,62** 27,15±2,06 (32) (14) 19,88±1,58** 23,40±1,57** (43) (27) 17,12±2,49** 21,05 + 1,83** (52) (35) Kontroll TP—0,125 TP—0,125± A vegyület—0,1 TP—0,125 + A vegyület—0,5 TP—6,125 + A vegyület—1,0 1) hat állat/csoport TP = tesztoszteron-propionát = standard hiba A TP-t szezámolajban oldottuk és szubkután adtuk, az A vegyületet kloroformban oldottuk és a bal lágyékmirigyet helyileg 14 napig kezeltük. A zárójelben megadott szám százszázalékos gátlást mutat. Szignifikánsan különbözött a csak TP-vel kezelt hörcsögöktől (P<0,01). S.E. 2) 3) ** Gyógyszerkészítmény-példák I . példa (5%-os krém) 17a-kl0r-17ß-[R]-benzilszulfmil-l,4- -androsztadién-3,ll-dion 50,0 ing/g fehér vazelin 150,0 mg/g 7
