180091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-[D(-)-Ó-(4- hidroxi- 1,5-naftiridin- 3-karboxamido)- fenilacetamido]-vagy p-hidroxi-fenilacetamido- penam- 3-karbonsav-nátriumsó tisztítására
3 180 091 4 /í-laktám-gyűrű tisztítás közbeni felhasadását, és ezáltal a szennyező bomlástermékek feldúsulását teljes mértékben kiküszöbölhetjük akkor, ha az ,,A” vegyület, illetve a ,,B” vegyület nátriumsóját dimetilszulfoxiddal képezett addukton keresztül tisztítjuk. Az „A” vegyület, illetve a ,,B” vegyület nátriumsója dimetilszulfoxiddal könnyen kristályosodó adduktot képez, a szennyező bomlástermékek azonban ezzel a reagenssel nem képeznek adduktot. A kialakított dimetilszulfoxid-addukt vizes közeggel könnyen megbontható, és e műveletben tiszta „A” vegyület-nátriumsó, illetve „B” vegyületnátriumsó szabadul fel. A dimetilszulfoxiddal képezett adduktok további előnyös tulajdonsága, hogy rendkívül stabil vegyületek, így igen hoszszú időn át tárolhatók bomlás veszélye nélkül. A találmány tárgya tehát eljárás tiszta 6-[D (—)-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)fenil-acetamido]-penam-3-karbonsav-nátriumső, illetve tiszta 6-[D-('—)-a-(4-hidroxi-l,5-naítiridin-3-karboxamido)-p-hidroxi-feniI-acetamido]-penam-3-karbonsav-nátriumsó előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a megfelelő nátriumsó dimetilszulfoxiddal képezett, (II) általános képletű adduktját — ahol R jelentése a fenti — víztartalmú folyékony közeggel kezeljük, és a kapott elegyből elkülönítjük a tiszta (I) általános képletű vegyületeket. Előnyösen úgy járunk el, hogy az elkülönítés során az oldathoz olyan oldószert adunk, amelyben az „A” vegyület, illetve a ,,B” vegyület nátriumsója rosszul oldódik. E művelet során az „A” vegyület, illetve a „B” vegyület nátriumsója kristályos formában válik ki a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárással az „A” vegyület nátriumsóját, valamint a ,,Br’ vegyület nátriumsóját rendkívül tiszta állapotban kapjuk. A találmány szerinti eljárásban előnyösen az „A” vegyület, illetve a „B” vegyület szennyezett nátriumsójából kialakított dimetilszulfoxid-adduktból indulunk ki. Noha a dimetilszulfoxidadduktok előállítása nem képezi találmányunk tárgyát, az áttekinthetőség érdekében a következőkben a (II) általános képletű dimetilszulfoxid-adduktok előállítását is részletesen ismertetjük. A dimetilszulfoxid-adduktokat a megfelelő (I) általános képletű vegyület és dimetilszulfoxid reakciójával állíthatjuk elő. Eljárhatunk például úgy, hogy az „A” vegyület vagy a „B” vegyület szennyezett nátriumsóját dimetilszulfoxidban oldjuk vagy ilyen közeggel hozzuk érintkezésbe, majd a kivált kristályos adduktot ismert módon elkülönítjük a reakcióelegyből. A (II) általános képletű adduktokat rendkívül tiszta állapotban kapjuk. Dimetilszulfoxidot tartalmazó folyékony közegként tiszta dimetilszulfoxidot, illetve dimetilszulfoxid szerves oldószerekkel, például alkoholokkal (így metanollal, etanollal vagy izopropanollal), acetonitrillel, aeetonnal vagy szénhidrogénekkel (így benzollal, toluollal vagy hexánnal) készített elegyeit használhatjuk fel. A dimetilszulfoxidot tartalmazó folyékony közeghez vizet is adhatunk. Különösen előnyösen használhatjuk fel a dimetilszulfoxid alkoholokkal képezett elegyeit. A dimetilszulfoxidos adduktok kialakítása szempontjából a reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező; a reakciót azonban előnyösen szobahőmérséklet (5—20 °C) és körülbelül 60 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Ha a reakciót 60 °C-nál magasabb hőmérsékleten végezzük, az ,,A” vegyület nátriumsója, illetve a „B” vegyület nátriumsója bomlást szenvedhet, következésképpen csökken a dimetilszulfoxiddal képezett addukt hozama; míg szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleteken a dimetilszulfoxidos addukt csak nehezen alakítható ki. A reakció rendszerint 24 órán belül lezajlik; az addukt kialakítása általában 1—2 órát igényel. Az „A” vegyület, illetve a „B” vegyület tisztítandó nátriumsóját magában a dimetilszulfoxidot tartalmazó folyékony közegben is kialakíthatjuk. Eljárhatunk például úgy, hogy az „A” vegyületet vagy a „B” vegyületet, illetve e vegyületek ammonium- vagy aminsóit dimetilszulfoxidot tartalmazó folyékony közegben reagáltatjuk nátriummal vagy egy nátriumvegyülettel. A reakció során az „A” vegyület vagy a „B” vegyület nátriumsójának dimetilszulfoxiddal képezett adduktja kristályok alakjában válik ki az elegyből. Az aminsók közül példaként a trietilaminnal, tri-n-butilaminnal, dibenzilaminnal, N- benzil-/S-fenetilaminnal, 1-efenaminnal, N, N’dibenzil-etiléndiaminnal, prokainnal, dehidroabietil-etiléndiaminnal és argininnal képezett sókat említjük meg. Nátriumvegyületként például nátriumhidroxidot, nátriumkarbonátot, nátríum-hidrogénkarbonátot, nátriumacetátot, nátrium-2-etil-hexanoátot, nátriummetoxidot, nátriumetoxidot, nátriumfenoxidot, nátrium-tiocianátot, acetil-acetonáto-nátriumot és hasonlókat alkalmazhatunk. Különösen előnyösen használhatjuk fel a szerves karbonsavak, így a 2-etiil-hexánkarbonsav nátriumsóit. A dimetilszulfoxiddal képezett addukt oldalát egyes esetekben az addukt elbontása előtt megfelelő pH-értékre állíthatjuk be. A pH beállítására általában a korábban felsorolt nátriumvegyöleteket használjuk lel. A (II) általános képletű dimetilszulfoxid-adduktok elbontásához víztartalmú folyékony közegként víz és egy vagy több poláros szerves oldószer, például alkohol (így metanol, etanol vagy izopropanol), dioxán, tetrahidrofurán, dimetilformamid, acetonitril vagy aceton elegyét használhatjuk fel. Különösen előnyösen alkalmazhatunk vizes alkoholokat, például vizes metanolt. A folyékony közeg víztartalma ugyan nem döntő jelentőségű tényező, általában azonban kedvezőbb eredményeket érünk el akkor, ha viszonylag kis víztartalmú közegeket használunk fel. A dimetilszulfoxid-adduktok elbontásának hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező. A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten (5— 20 "C-os) vagy annál alacsonyabb hőmérsékleteken hatjuk végre. A reakció a dimetilszulfc-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 65 2
