180091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-[D(-)-Ó-(4- hidroxi- 1,5-naftiridin- 3-karboxamido)- fenilacetamido]-vagy p-hidroxi-fenilacetamido- penam- 3-karbonsav-nátriumsó tisztítására
5 180 091 6 xid-addukt feloldódásától számítva rendszerint 20—60 percet, általában körülbelül 30 percet vesz igénybe. A felszabadult nátriumsók kicsapásához oldószerként például acetonitrilt, izopropanolt, étert, izopropilétert, tetrahidrofuránt, diklórmetánt és hasonló anyagokat használhatunk fel. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az A. példában a szennyezett 6-[D(—)-«-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-fenilacetamido]-penam-3-karbonsav-nátriumsó ismert előállításmódját közöljük. A további példákban először a (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítását, majd azok elbontását írjuk le. A példákban feltüntetett tisztasági értékeket (súly%) nagy sebességű folyadékkromatográfiás módszerrel határoztuk meg, ez az eljárás ugyanis penicillinvegyületek vizsgálata esetén igen pontos és megbízható eredményeket szolgáltat [K. Tsuji és munkatársai: J. Pharm. Sei. 64, 1543 (1975); I. Umeda és munkatársai: J. Pharm. Soc. Japan 99, 765 (1979)]. Tapasztalataink szerint az (I) általános képletű penam-3-karbonsav-származékok tisztasági foka a termékek fizikai állandóival nem jellemezhető kellő pontossággal; így például a 92,0%-os tisztaságú nyers 6-[D(—)-a-(4hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-fenilacetamido]-penam- 3-karbonsav-nátriumsó 265 °C-on olvad bomlás közben, míg a 99,2%-os tisztaságú termék bomláspontja 265—270 °C. Az olvadáspont-, illetve bomláspont-értékekből tehát nem lehet megfelelően következtetni a kapott termék tisztaságára. A folyadékkromatográfiás vizsgálatokat 2,1 mm átmérőjű, 1 cm hosszú Zipax SAX oszloppal felszerelt Du Pont 830 típusú készüléken végeztük 56 atmoszféra nyomáson, 40 °C-on, 16- szoros érzékenységi foknál. A minta előállításakor 10 mg vizsgálandó anyagot 1 ml vízben oldottunk és 1,5 ft\ így kapott oldatot használtunk fel a vizsgálathoz. A hordozóközeget a következőképpen állítottuk elő: 200 ml 0,05 mólos vizes nátriumhidroxid-oldathoz 0,005 mól citromsavat adtunk, és az oldatot vízzel 1 literre hígítottuk. 950 ml így kapott oldathoz 0,015 mól nátriumnitrátot adtunk, majd az elegy pH-ját körülbelül 50 ml 0,005 mólos vizes nátriumhidroxid-oldattal 5,3-re állítottuk be. Összehasonlítás céljából közöljük, hogy az ismert módszerek szerint a nyers 6-[D(—)-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-fsnilacetamido]-penam-3-karbonsav-nátriumsót a következőképpen tisztítják: 1 súlyrész nyers terméket 5 súlyrész vizes metanolban oldanak, az oldhatatlan anyagot kiszűrik, és a szűrletből acetonnal kicsapják a kristályos terméket. A végzett nagy sebességű folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint ezzel az eljárással a 92,0%-os tisztaságú kiindulási anyagból 90%-os tisztaságú termék állítható elő; ezzel az eljárással tehát a nyers termék nem tisztítható. A. példa 1. lépés: N-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboniloxi)-szukcinimid előállítása 47.5 kg dimetilformamid és 4,7 kg pridin elegyéhez 2,8 kg 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonsavat és 2,2 kb N-hidroxi-szukcinimidet adunk. A reakcióelegybe keverés közben, szobahőmérsékleten 2,1 kg tionilkloridot csepegtetünk, majd az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük, acetonnal mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 4,3 kg 97%-os tisztaságú N-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboniloxi)-szukcinimidet kapunk. 2. lépés: 6-[D(—)-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin- 3-karboxamido)-fenilacetamido]-penam-3-karbonsav-nátriumsó előállítása 2.5 kg trietilamin 18,0 kg dimetilszulfoxiddal készített oldatához 5,0 kg ampicillin-trihidrátot és 3,45 kg N-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboniloxi)-szukcinimidet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegybe 64 kg acetont öntünk. A kivált fehér, kristályos anyagot leszűrjük, acetonnal mossuk, végül csökkentett nyomáson szárítjuk. 6-[D(—)-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-fenilacetamido]-penam-3-karbonsav-trietilaminsót kapunk. A kapott trietilaminsót szobahőmérsékleten, keverés közben, 30 perc alatt, 7,8 kg dimetilszulfoxid és 2-etil-hexánkarbonsav-nátriumsót tartalmazó, 2,4 kg metanol elegyében oldjuk. A reakcióelegybe ezután 94 kg acetont töltünk. A kivált fehér, kristályos terméket leszűrjük és acetonnal mossuk. A kapott nedves szűrőlepényt 16 kg metanolban oldjuk, az oldhatatlan anyagot celiten kiszűrjük, és a szűrlethez 94 kg acetont adunk. A kivált fehér, kristályos anyagot leszűrjük, acetonnal mossuk, végül csökkentett nyomáson szárítjuk. 5,3 kg 95,5%-os tisztaságú 6-[D(—)-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-fenilaecetamido]-penam-3-karbonsav-nátriumsót kapunk. 1. példa 5,0 kg 95,5%-os tisztaságú nyers 6-[D(—)G-(4-hidroxi-l,5-nnftiridin-3-karboxamido)-fenilacetamido]-penam-3-karbonsav-nátriumsót szobahőmérsékleten 10,1 kg dimetilszulfoxid és 6,2 kg metanol elegyében oldunk. Ezután a reakcióelegyet 50—55 °C-ra melegítjük, és 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A kivált fehér, kristályos anyagot leszűrjük, 1,0 kg dimetilszulfoxid és 0,6 kg metanol elegyével, majd 16 kg acetonnal mossuk, végül szárítjuk. 4,2 kg 6-[D (—) -a-(4-hidroxi-l ,5-naf tiridin-3-karboxamido)fenilacetamido]-penam-3-karbonsav-nátriumsó-dimetilszulfoxid adduktot kapunk; tisztaság: 99,5%. 4 kg, a fentiek szerint előállított dimetilszulfoxidos adduktot 10,8 kg 93%-os vizes metanolban oldunk, és a metanolos oldatba 84 kg acetont csepegtetünk. A kivált fehér, kristályos anyagot leszűrjük, 14 kg acetonnal mossuk, majd szárítjuk. 3,5 kg 99,2%-os tisztaságú 6-[D(—) -a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-fenilacetamido]-penam-3-karbonsav-nátriumsót kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
