180089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid [16Ó, 17-b]- ciklohexén- és- naftalin-21-karbonsavak és alkilésztereik előállítására
5 180 089 leteket, amelyek képletében Rí nem-tercier alkil-csoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy a XVI általános képletű vegyületnek egy másik észterét átészterezzük. A kiindulási vegyületként használt szteroidot bázisos alkoxid, például nátrium-etoxid vagy alumínium-izopropoxid jelenlétében vagy előnyösen cianid ionforrás (például alkálifémcianid, például nátriumcianid vagy káliumcianid) jelenlétében alkalmas alkohollal reagáltatjuk, mire átészterezett terméke kapunk. A XIV általános képletű szteroidokat — R’i hidrogénatom vagy 1—8 szénatomos alkilcsoport — a megfelelő I általános képletű vegyületté úgy alakíthatjuk át, hogy XVII képletű benzociklobuténnel vagy egy XVIII általános képletű butadénnel Diels—Alder reakcióban reagáltatjuk. Ha XVII képletű vegyületet reagáltatunk, a reakciót oldószer nélkül vagy iners oldószerben, például o-diklór-benzolban vagy dietil-benzolban hajtjuk végre. Előnyösen oldószer nélkül iners atmoszférában, a reakciókeverék forráspontjáig terjedhető hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióelegyhez szabad gyök kialakulását gátló szert adhatunk. Ha XVIII általános képletű vegyületet reagáltatunk, a reakció katalizálására előnyösen vízmentes alumíniumkloridot vagy vízmentes alumíniumbromidot használhatunk. A reakciót szerves oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így diklórmetánban hajtjuk végre. A fent leírt Diels—Alder reakció nagyon szelektív, és még d 1,/;-3-oxo-funkció jelenlétében is kizárólag a 16-helyzetű kettős kötésnél megy végbe. Olyan esetekben, amikor Lewis-sav katalizátor jelenlétében a butadién bomlékony, a Diels—Alder reakciót magasabb hőmérsékleten szabad gyök kialakulását gátló szer jelenlétében hajtjuk végre. Mivel a XIV általános képletű szteroid egy ll/?-hidroxi-csoportot tartalmaz, a Diels—Alder reakció végrehajtása előtt előnyös ezt a csoportot védeni. Bár a szteroid-kémiában jártas szakember előtt sok mód nyílik a 11-funkciós csoport védelmére, különösen előnyös eljárás a csoport acilezése. Az acilezési reakciót savanhibrid, például ecetsavanhidrid segítségével, Lewis-katalizátor, például bórtrifluorid-éterát jelenlétében hajtjuk végre. A Diels—Alder reakció után a védőcsoportot szokásos módszerekkel távolíthatjuk el. A következő példák a találmányt közelebbről szemléltetik. A hőmérsékleti adatokoat Celsiusfokban adjuk meg. 1. példa 9—Fluor—V, 2’, 3’, 4’-tetrahidro-llß-hidroxi-3, 20- dioxo-pregna-l, 4-dieno [16a, 17-b] najtálin-21- karbonsav-metüészter 1,0 g 9—fluor—1’, 2’, 3’, 4’-tetrahidro-ll/?, 21- dihidroxi-pregna-1, 4-dieno [16a, 17-b] naftalin-3,20-diont melegítés kközben 170 ml vízmentes metanolban feloldunk, és az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 250 mg rézacetát-hidrátot, és keverés közben lassú levegőáramot vezetünk át az oldaton. 10 percen belül a kiindulási anyagként használt szteroid eltűnik, és lényegileg egyetlen, kevésbé poláris anyag keletkezik, amint azt vékonyréteg-kromatografálással megállapíthatjuk. A metanol nagy részét szobahőmérsékleten vákuumban ledesztilláljuk, mire kevés szteroid kiválik. A koncentrátuir.ot vizel hígítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot híg ammóniumklorid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Maradékként 0,98 g 9—fluor—1’, 2’, 3’, 4’tetrahidro-ll/'-hidroxi-pregna-l, 4-dieno [16a, 17-b] naftalin-21-al-3,20-diont kapunk. Ezt a terméket kovasavgél-vékonyrétegen 93:7 arányú klorof orm—metanol-eleggyel kromatograf álva, egyetlen foltot kapunk, és infravörös spektruma szerkezetének megfelelő. Magmágnese rezonanciaspektruma azonban azt mutatja, hogy a termékei: a megfelelő 21-dimetil-acetál csekély mennyisége szennyezi. 950 mg fenti, szennyezett aldehid, 50 ml vízmentes metanol, 50 ml vízmentes diklórmetán, 0,9 m1 jégecet, 200 mg káliumcianid és 2,1 g aktív mangándioxid keverékét szobahőmérsékleten 10 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket kovafold-ágyon szűrjük át, a szűrőlepényt kloroformban szuszpendáljuk, a szuszpenziót visszafolyatás közben forraljuk, majd szűréssel elválasztjuk. A szűredékeket egyesítjük, híg nátriumhodrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékként kapott 0,86 g szilárd terméket diklórmetán és metanol elegyében oldjuk, az oldatot visszafolyatás közben forraljuk, és a diklórmetánt ledesztilláljuk. A kivált 675 mg szilárd terméket a fentiek szerint újra tisztítva, 630 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 319—321° (bomlik; elszíneződést1 260°-nál kezdődik). Színképadatai megfelelnek a szerkezetének. 2. példa 9—Fluor—V, 2’, 3’, 4’-tetrahidro-llß-hidroxi-3,20-dioxo-pregna-l, 4-dieno[16 , 17-b] naftalin-21-karbonsav-(l-metil-etilészter) Az 1. példa szerint előállított 490 mg 9—fluor —1’, 2’, 3’, 4’-tetrahidro-ll/l-hidroxi-3,20-dioxopregna-l, 4-dieno [16a, 17-b] naftalin-21-karbonsav-m etilészternek magnéziumforgácsról frissen desztillált és 10 mg nátriumcianidot tartalmazó 30 ml izopropanollal készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 20 percig visszafolyatás közben forraljuk, mire víztiszta oldat keletkezik. Ekkor a reakcióelegyet vékonyréteg-kromatografálással vizsgálva megállapítható, hogy a kiindulási anyagként használt szteroid teljes egészében kevéssé poláris vegyületté alakult át. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, híg sóoldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A száraz maradékként kapott 516 mg, cím szerinti vegyületet etilacetátból egyszer átkristályosítva, színtelen kristályok alakjában 410 mg, analitikai tisz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
