180089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid [16Ó, 17-b]- ciklohexén- és- naftalin-21-karbonsavak és alkilésztereik előállítására
7 180 089 8 taságú terméket kapunk. Olvadáspontja 269— 271° (bomlik; az elszíneződés 250°-nál kezdődik). Színképadatai megfelelnek szerkezetének. 3. példa 9—Fluor—V, 2\ 3’, 4’-tetrahidro-llß-hidroxi-3.20- dioxo-pregnal-, 4-dieno-[16 , 17-b] najtalin-21-karbonsav-butüészter 800 mg 9—fluor—1’, 2’, 3’, 4’-tetrahidro-ll/?, 21-dihidroxi-pregna-l, 4-dieno [16a, 17-b] naftalin-3,2Q-diont melegítés közben 150 ml n-butanolban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük le. Hozzáadunk 250 mg rézacetáthidrátot, és az oldaton keverés közben 30 percig levegőt buborékoltatunk át. Ezután a reakcióelegyből a n-butanol legnagyobb részét vákuumban 40—42°-on ledesztilláljuk. A tömény oldatot vízzel hígítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítve, híg ammóniumklorid-oldattal, majd vízzel mosva, vízmentes magnéziumszulfáton szárítva és bepárolva, 850 mg 9—fluor—1’, 2’, 3’, 4’-tetrahidro-ll/í-hidroxi-pregna-1, 4-dieno [16a, 17-b] naftalin-21-al-3, 20-diont kapunk. (Ezt a terméket spektroszkópiásan azonosítottuk. Vekonyréteg-kromatografálással ellenőrizve, egy fővegyület jelenlétét, a kiindulási vegyidet nyomait és egy másik, a kiindulási vegyületnél kevésbé poláris szennyező anyag nyomait mutattuk ki, és ez az anyag véleményünk szerint 9—fluor—1’, 2’, 3’, 4’-tetrahidro-ll/?-hidroxi-21, 21-(di-n-butoxi)-pregna-l, 4-dieno [16a, 17-b] naftalin-3.20- dion). A kapott 840 mg nyers terméket 20 ml vízmentes n-butanol és 50 ml vízmentes diklórmetán elegyében feloldjuk, hozzáadunk 0,8 ml ecetsavat, 200 mg káliumcianidot és 2,0 g aktív mangándioxidot, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 60 óra hosszat keverjük (rövidebb reakcióidő is elegendő lehet). Ezután a reakcióelegyet kovaföldágyon szűrjük át. A szilárd anyagot kloroformmal mossuk, a szűredéket és a mosófolyadékokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A gyantaszerű maradékként kapott nyers termékből a fő alkotórészt preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan különítjük el (négy, 2,0 mm-es kovasavgél-lemezen, 1:1 arányú kloroform-etilacetát-eleggyel kifejlesztve), és a 487 g terméket a cím szerinti vegyületként azonosítjuk. Etilacetátból egyszer átkristályosítva, 381 mg, analitikai tisztaságú, cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 245—246°. Színképadatai megfelelnek a vegyület szerkezetének. 4. példa 9—Fluor—-1’, 2’, 3’, 4’-tetrahidro-ll-ß-hidroxi-3.20- dioxo-pregna-l, 4-dieno [16 , 17-b] naftalin-21-karbonsav-(l, 1-dimetü-etilészter) A) 9 — Fluor — 1’, 2’, 3’, 4’ -1 e t r a h i d r o - -1 1 /3-hidroxi- 3,20 -dioxo-pregna-1, 4-dieno [16“, 17-b] naftalin-21-karbonsav Az 1. példa 1. szakasza szerint előállított 3,0 g 9—fluor—1’, 2’, 3’, 4’-tetrahidro-ll/?-hidroxipregna-1, 4-dieno [16a, 17-b]-naftalin-21-al-3,20- -diont 150 ml diklórmetán és 150 ml tetrahidro-furán 3,0 ml ecetsavat és 4,0 ml vizet tartalmazó elegyében feloldjuk, és az oldatot 6,0 g aktivált mangánoxid és 700 mg káliumcianid hozzáadása után 20 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűréssel elválasztjuk, és a szilárd anyagot 7:3 arányú meleg kloroformmet anol-eleggyel mossuk. A szűredéket és a mosófolyadékokat egyesítve, vákuumban bepároljuk A bepárlási maradékot vízzel mosva, szárítva, kromatografálással tisztítva és metanolkloroform-elegyből átkristályosítva, a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 280— 281" (bomlik). B) 9—Fluor — 1’, 2’, 3’, 4’-tetrahidro- 1 l/f-hidroxi-3, 20-dioxo-pregna-1, 4-dieno [16a, 17-b] naftalin-21-karbonsav-(l, 1-dimetiletil)-észter A fentiek szerint előállított 325 mg 9—fluor— 1’, 2’, 3’, 4’-tetrahidro-ll/?-hidroxi-3,20-dioxcpregna-1, 4-dieno [16a, 17-b]-naftalin-21-karbonsavat a 0,4 ml kénsav—foszforsav katalizátort tartalmazó (ezt a katalizátort úgy állítjuk elő, hogy 96%-os kénsavhoz az összes szükséges, számított mennyiségű foszforpentoxidot hozzáadjuk) 60 ml vízmentes dioxánban szuszpendáljuk, és az autoklávban levő szuszpenzión izobutilén-áramot vezetünk át addig, amíg összesen 6 ml-t adtunk hozzá. A reakcióedényt lezárjuk, és keverés közben 30 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 5,0 g nátrium-acetát-hidrát 500 ml vízzel készült oldatába öntjük, és kloroformmal, majd etilacetáttal extraháljuk. A kivonatokat nátriumkloridoldattal mossuk, egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A száraz maradékot kovasavgélen kromatografálva 145 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Aceton és hexfn elegyéből átkristályosítva olvadáspontja 293—296° (bomlik; az elszíneződés 275°-on kezdődik). 5. példa 9—Fluor—1’, 2’, 3’, 4,-tetrahidro-llß-hidroxi-3.20- dioxo-pregna-l, 4-dieno [16 , 17-b] naftalin-2l-karbonsav-(2, 2-dimetil-propil)-észter 9—Fluor—1’, 2’, 3’, 4’-tetrahidro-l 1/1-hidroxi-3.20- dioxo-pregna-l, 4-dieno [16«, 17-b] naftalin-2l-karbonsav-metilészternek nátrium fölött deszl illáit 20 ml vízmentes dioxánnal és 15 ml vízmentes piridinnel készült oldatához 2,2 g neopentilalkoholt és 100 mg nátriumcianidot adunk, és a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben 18 óra hosszat forraljuk. A keletkezett oldatot vákuumban bepároljuk, és a száraz maradékot kloroformban oldjuk. A klmoformos oldatot híg nátriumklorid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 9:1 arányú kloroform-hexán-elegyben oldjuk, és 35 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. 9:1 arányú kloroformhexán-eleggyel eluálva, 540 mg terméket ka-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
