180082. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitropirrol-származékok előállítására
3 180082 4 Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely Het-(CH2)Y általános képletű vegyületet, ahol Hét jelentése a fenti és Y egy -S(CH2)2NH2 csoport, egy (2) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X egy QSO-csoport, ahol Q rövidszénláncú alkil-, vagy adott esetben rövidszénláncú alkilcso..portfcal helyettesített benzil-, fenil-, vagy más lehasítható csoport., amely aminnal cserélhető ki. X jelentése előnyösen QSO-csoport, különösen metiltio- vagy benziltio-csoport. Az olyan (2) általános képletű közbenső vegyületeket, ahol X jelentése QSO-csoport, az A) reakcióvázlaton bemutatott reakciósor szerint állítjuk elő. Valamely (3) általános képletű vegyületet, ahol E jelentése Het-(CH2)-S-(CH2)2NH- vagy QS- és X1 jelentése QS- vagy (ha E jelentése QS-) QSO-csoport, egy H2N-CH2COR3 általános képletű oxovegyülettel vagy egy H2XCH2CR3(OR5)2 általános képletű aminoacetállal vagy aminoketállal, ahol R5 rövidszénláncú alkilesoport, reagáltatunk. Abban az esetben, ha aminoacetált vagy aminoketált használunk, akkor a reakciót előnyösen semleges körülmények között, például forró etanolban végezzük, és a terméket savas körülmények között, például hidrogénkloriddal való kezeléssel valamely oldószerben (például éterben vagy rövidszénláncú alkanolban) ciklizáljuk és így a (4) általános képletű vegyületet kapjuk. Olyan (4) általános képletű vegyületet, amelyben E jelentése QS-csoport, olyan (2) általános képletű vegyíiletté alakíthatunk, ahol X egy QSO-csoport, egyenértékű hidrogénperoxiddal való kezeléssel. Az (1) általános képletű vegyületek blokkolják a H2-hisztamin-receptorokat, azaz ezek a vegyületek gátolják a hisztamin olyan biológiai akcióit, amelyeket nem gátolnak az „antihisztaminok”, így a mepiramin, de gátolja a burimamid. Ezek a vegyületek például gátolják a hisztamin által stimulált gyomorsavkiválasztást uretánnal elkábított patkányok gyomorüregéből 0,5—256 mikromól/kgos adagoknál intravénás beadás esetén. E vegyületek H2-hisztamin-receptor-antagonista hatását az is mutatja, hogy képesek gátolni a hisztamin egyéb olyan hatásait, amelyeket a Hj-h isztam in-receptorok nem közvetítenek. így például gátolják hisztaminnak izolált tengerimalac-szívpitvarra és izolált patkány-uterusra kifejtett hatását. E hatóanyagok gátolják a gyomorsav bazális kiválasztását és a pentagasztrin vagy a táplálék által stimulált szekréciót is. Hagyományos kísérleteknél, így az elkábított macska vérnyomásának a mérésénél, 0,5—256 mikromól/kg-os adagok intravénás beadása esetén e vegyületek gátolják a hisztamin értágító hatását, E hatóanyagok aktivitását a gyomorsav-kiválasztás 50%-os gátlása mutatja elkábított patkányoknál és a hisztaminnal kiváltott tachycardia ugyancsak 50%-os gátlása szemlélteti izolált tengerimalacszívpitvaron (kisebb mint 10_i mól). Gyógyászati használatra a farmakológiailag hatásos vegyületek rendes körülmények között gyógyszerkészítmények alakjában adhatók be, amelyek legalább egy ilyen vegyületet tartalmaznak szabad bázis vagy gyógyszerészeti leg elfogadható addícics só, így savaddíciós só vivőanyaggal együtt. Ilyen ad líciós sók a hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, kénsavval és maleinsavval alkotott sók, amelyek hagyományos módszerekkel készíthetők a megfelelő bázisokból, például a bázist valamely savval kezeljük rövidszénláncú alkanolban vagy ioncserélőt használunk a kívánt só előállítására, de képezhetjük azokat közvetlenül a bázisból vágj' valamely más addíciós sóból is. V gj’ógyszerészeti vivőanyag szilárd vagy foljrékony lehet. Szilárd vivőanyagok például a laktóz, terra alba, szukróz, talkum, zselatin, agar, pektin, artbgumi, magnéziumsztearát és a sztearinsav. Folyékony vivőanyagok például a szirup, földimogyoróolaj, olívaolaj és a víz. Szilárd vivőanyagok használata esetén a készítményt tabletták, kapszulák, pirulák vagy pasztillák formájában állíthatjuk elő. A szilárd vivőanyagok mennyisége az egységadagban általában 25 mg és 300 mg között változik. Abban az esetben, ha folyékony vivőanyagot használunk, akkor a készítmény szPup, emulzió, lágy-zselatin kapszula, ampullákba töltött steril befecskendezhető folyadék, továbbá vizes vagy nem-vizes folyadékkal készített szuszpenzió lehet. A gyógyszerkészítményeket hagyományos módszerekkel, így keveréssel, granulálással és sajtolással állíthatjuk elő vagy a hatóanyagokat feloldjuk a kívánt készítmény előállításához. A hatóanyagokat előnyösen egységadagokként előállított készítmények alakjában dolgozzuk fel, ahol mindegyik egységadag elegendő hatóanyagot tartalmaz ahhoz, hogy blokkolja a H2-hisztaminreceptorokat. Az egyes egységadagok előnycsen körülbelül 50—250 mg mennyiségben tartalmazzák a 1 atóanj-agot. A H2-hisztamin-receptorok blokkolhatok az (1) ált dános képletnek megfelelő hatóanyagok gyógyszerkészítmények alakjában történő beadása útján. A hatóanyag-tartalmú gyógyszerkészítményeket előnyösen 1—6 alkalommal adjuk be naponta. A napi adag általában körülbelül 150 mg és körülbelül 1500 mg hatóanyag-mennyiség között változik, A készítmény beadása orális vagy parenterális úten történik. A találmány szerinti eljárást a következő példákon is bemutatjuk. A hőmérsékletértékeket Celsiusfohokban adjuk meg. 1. példa (a) (i) 8 g (0,06 mól) aminoacetaldehid-deacetál és 10 g (0,06 mól) l-nitro-2,2-bisz-metiltioetilén 100 ml etanollal készített oldatát 20 óra hosszat visszafolyat ás közben forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást (7:3 aránjú) széntetraklorid/kloroform-eleggyel végezzük és a terméket propán-2-olból kikristályosítjuk. Ilymódon 8,7 g l-nitro-2-metiltio-2-(2,2-dietoxietilamino)-etilént kapunk 58%-os kitermeléssel. Op. 73—73,5°. (ii) 11 g (0,08 mól) aminoacetaldehid-diacetál és 15 g (0,08 mól) l-nitro-2-metiltio-2-metilszulfiniletilén 200 ml metanollal készített oldatát 2 1/2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a kapott olajos maradékot propan-2-ollal trituráljuk. Ilymódon 9,8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C3 2
