180081. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztamin antagonista 2-amino-pirimidn-származékok előállítására
13 180081 14 juk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a piridint ledesztilláljuk. A maradékot sósavas etanolbólkristályosítjukés etanol—metanol elegyből átkristályosítjuk. így 2-[3-(5-metil-4-imidazolilmetiltio)-propilamino]-5-(3-piridilmetil)-4-pirimidon-trihidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 233— 236 °C. 28—30. példa A 27. példa szerinti módon eljárva 2-nitroamino-5-(3-piridilmetil)-4-pirimidont 1,1 mólekvivalens 2-(4-metil-2-piridilmetiltio)-etilaminnal, 4-(3-klór-2-piridil)-butilaminnal, illetve 2-(4-metoxi-2-piridilmetiltio)-etilaminnal reagáltatunk, így 2-[2-(4- -metil-2-piridilmetiltio)-etilamino]-5-(3-piridilmetil)-4-pirimidont (olvadáspont : 128—129 °C), 2-[4- -(3-klór-2-piridil)-butilamino]-5-(3-piridilmetil)-4- -pirimidont (olvadáspont: 146—147,5 °C), illetve 2-[2-(4-metoxi-2-piridilmetiltio)-etilamino]-5-(3- piridilmetil)-4-pirimidont (olvadáspont: 99—100 °C)kapunk. 31. példa 0,95 g (4,16 nimól) 2-(3,4-dimetoxi-2-piridilmetiltio)-etilamin, 0,925 g (3,74 mmól) 2-nitroamino-5-(3- -piridilmetil)-4-pirimidon és 3,5 ml piridin elegyét 24 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélről 1:7 arányú metanol-kloroform eleggyel végzett eluálással és etanolból való átkristályosítással tisztítjuk. így 2-[2-(3,4-dimetoxi-2-piridilmetiltio)-etilamino]-5-(3-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk, amelynek olvadáspont ja 121—121,5 °C. 32. példa A 27. példa szerinti módon járunk el, 2-nitroamino-5-(3-piridilmetil)-4-pirimidont 1,1 mólekvivalens 4-(3-amino-2-piridil)-butilaminnal reagáltatunk, és így 2-[4-(3-amino-2-piridil)-butilamino]-5- -(3-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk, amelynek olvadáspontja 130—131,5 °C. 33. példa 2-nitroamino-5-(3-piridilmetil)-pirimidont 16 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával, piridinben, 1,5 mólekvivalens 3-(2-tiazolil)-propilaminnal, majd a terméket elkülönítjük. így 2-[3-(2- -tiazoIil)-propilamino-5-(3-piridilmetil)-pirimidont kapunk, amelynek olvadáspontja 168—172 °C. 34. példa Ha a 12. példa szerinti eljárásnál kapott amin helyett mólekvivalensnyi mennyiségű 2-(2-tiazolilmetiltio)-etilamint alkalmazunk, akkor 2-[2-(2-tiazolilmetiltio)-etilamino]-5-(3-piridilmetil)-4-pirimidon-trihidrokloridot kapunk 76%-os kitermeléssel, olvadáspont: 178—180,5 °C. 35. példa 5,48 g 4-(3-metoxi-2-piridil)-butilamin és 7,95 g 2-nitroamino-5-(6-metil-4-piridilmetil)-4-pirimidon 200 ml piridinnel készített elegyét 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml meleg propanollal extraháljuk, és az oldatot etanolos sósavval megsavanyltjuk. A kikristályosodott szilárd anyagot (10,83 g 74%) leszűrjük, és 1% 12n vizes sósavat tartalmazó propanolból átkristályosít juk. így 7,53 g 2-[4-(3-metoxi-2-piridil)-butilamino]-5-(6-metiI-3- -piridilmetil)-4-pirimidon-trihidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 184—188 °C. 36. példa 5-(5,6-dimetil-3-piridilmetil)-2-nitroamino-4-pirimidon és 1,1 mólekvivalens 2.(5-metil-4-imidazolil-metiltio)-etilamin elegyét 5 órán át melegítjük 130 °C hőmérsékleten, majd 12 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával és szárazra párroljuk. Termékként 2-[2-(5-metil-4-imidazolilmetiltio)-etilammo-5-(5,6-dimctil-3-piridihnetil)-4-pirimidon-monohidrátot különítünk el, amelynek olvadáspontja 115 °C (lágyulás 98 °C-on). 37. példa 5-(5,6-dimetil-3-piridilmetil)-2-nitroamino-4-pirimidon és 1,2 mólekvivalens 2-(3-bróm-2-piridilmetiltio)-etilamin elegyét etanolban 48 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. Termékként 2-[2-(3-bróm-2-piridilmetiltio)-etilamino]-5-(5,6-dimetil-3-piridilmetil)-4-pirimidont különítünk el, amelynek olvadáspontja 105—107 °C. 38. példa 5-(5,6-dimetil-3-piridihnetil)-2-nitroamino-4-pirimidon és 4-(3-mstoxi-2-piridil)-butilamin ekvimoláris mennyiségét etanolban 24 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután további 0,1 mólekvivalens amint adunk az elegyhez, és további 24 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk és tisztítjuk. Ily módon 2-[4-(3-metoxi-2-piridil)-butilamino]-5- -(5,6-dimetil-3-piridilmetil)-4-pirimidon-dihidrátot kapunk, amelynek olvadáspontja 93—94 °C. 39. példa 2-Nitroamino-5-(6-metoxi-3-piridilmetil)-4-pirimidon és 2-(5-metil-4-imidazolilmetiltio)-etilamin ekvimoláris elegyét etanolban 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A lehűléskor kikristályosodó szilárd anyagot etanolból átkristályosítva 2-[2-(5-metil-4-imidazolilmetiltio)-etilamino]-5-(6-uietoxi-3-piridilmeti])-4-pirimidont kapunk 63%-os kitermeléssel; olvadáspont: 197—198,5 °C. 40. példa 2-Nitroamino-5-(6-metoxi-3-piridilmetil)-4-pirimidon és 2-(2-tiazolihnetiltio)-etilamin ekvimoláris elegyét 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A lehűléskor kikristályosodó szilárd anyagot etanolból átkristályosítva 2-[2-(2-tiazolilmetiltio)-etilamino]-5-(6-metoxi-3-piridilmetil)-4- pirimidont kapunk 60%-os kitermeléssel; olvadáspont: 95—97 °C. 41—42. példa 2-Nitroamino-5-(2-metoxi-4-piridi]metil)-4-pirimidont 18 órán át forralunk etanolban, visszafolya7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
