180081. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztamin antagonista 2-amino-pirimidn-származékok előállítására
11 180081 12 visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután hozzáadunk 10,7 g etil-2-formil-3-(8-metoxi-3-piridil)propionátot, az elegyet 24 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával és szárazra pároljuk. A maradékot vízben feloldjuk, és az oldatot kloroformmal extraháljuk. A visszamaradó vizes oldat pH-ját ecetsavval 5-re állítjuk, és a kivált szilárd anyagot leszűrjük. így 2-nitroamino-5-(6-metoxi-3-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk, amelynek olvadáspontja 183,5—180 °C. 17. példa A 16. példa szerinti módon eljárva nitroguanidint nátriummetiláttál és etil-2-formil-3-(2-metoxi-4-piridil)-propionáttal reagáltatunk, így 2-nitroamino-5-(2-metoxi-4-piridil)-4-pirimidont kapunk, amelynek olvadáspontja (vizes ecctsavból végzett átkristályosítás után) 194—195,5 °C. 18. példa 12,69 g (0,122 mól) nitroguanidin és 3,09 g (0,134 mól) nátriumból előállított nátriummetilát metanollal készített elegyéhez 24,0 g (0,122 mól) etil-2- -formil-3-(2-furil)-propinátot adunk, az elegyet keverés közben 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával és szárazra pároljuk. A maradékot vízben feloldjuk, és az oldat pH-ját ecet savval 4-re állítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrve 17,1 g (59%) 2-nitroamino-5-(2-furilmetil)-4-pirimidont kapunk. A termék egy mintája metanol és ecetsav (.■legyéből és eeetsavból végzett átkristályosítás után 183—184 °C-on olvad. 19. példa 1,15 g nátriumból előállított nátriummetilát és 5,5 g 25% nedvességet tartalmazó nitroguanidin 250 ml metanollal készített, forrásban lévő elegyéhez keverés közben cseppenként 10 g etil-2-formil-3-(3-metoxifenil)-propionátot adunk, az elegyet 20 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, és szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml vízben feloldjuk, az oldatot éterrel extraháljuk, a vizes fázis pH-ját 4-re beállítjuk, és a kivált szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. így 3,41 g (29%) 2-nitroamino-5-(3-metoxibenzil)-4-pirimidont kapunk, amelynek olvadáspontja 178—179 °C. 20. példa 7,41 g nyers etil-2-formil-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-propionátot forrásban levő metanolban 40 órán át reagáltatunk 2,62 g nitroguanidinnel és nátriummetiláttal. így 2-nitroamino-5-(3,4,5-trimetoxibenzil)-4-pirimidont kapunk 13% kitermeléssel. 21. példa 0,689 g nátriumból és 50 ml metanolból előállított metanolos nátriummetiláthoz hozzáadjuk 7,5 g etil-2-formil-3-[5-(l,3-benzodioxolil)]-propionát 20 ml metanollal készített oldatát, és az elegyhez keverés közben 3,12 g nitroguanidint adunk. Az elegyet 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával és bepároljuk. A maradékot 200 ml vízben feloldjuk, és az oldatot kloroformmal extraháljuk. A visszamaradó vizes fázis pH-ját ecetsavval 5-re állítjuk, és a kivált szilárd anyagot leszűrjük. így 4,08 g 2-nitroamino-5-[5-(l,3-benzodioxolil)-metil]-4-pirimidont kapunk, amelynek olvadáspontja 200—202 °C. A termék egy mintája vizes ecetsavból végzett átkristályosítás után 201,5—202,5 °C-on olvad. 22. példa 2,76 g nátriumból készített nátriummetilát 100 ml metanollal készített elegyéhez 11,10 g nitroguanidint adunk, és az elegyet 45 percen át forraljuk visszafolyató hütő alkalmazásával. Ezután cseppenként hozzáadunk 21,45 g etil-2-formil-3-[6-(2,3- -dihidro-l,4-benzodioxinil)]-propionátot, az elegyet 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával és szárazra pároljuk. A maradékot vízben feloldjuk, és az oldatot kloroformmal extraháljuk, A visszamaradó vizes fázis pH-ját ecetsavval 5-re állítjuk, és a kivált szilárd anyagot leszűrjük, így 14,2 g (58%) 2-nitroamino-5-[6-(2,3-dihidro-l,4- -benzodioxinil)-metil]-4-pirimidont kapunk, amelynek olvadáspontja 194—197 °C. A termék egy mintája ecetsavból végzett átkristályosítás után 207—209 °C-on olvad. 23. példa 2,22 g nátriumból előállított nátriummetilát 100 ml metanollal készített oldatához 9,10 g nitroguanidint adunk, az elegyet 45 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd 16,05 g etil-2- -formil-3-(l-naftil)-propíonátot adunk ’hozzá, ezt követően az elegyet 20 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízbe öntjük, az elegyet kloroformmal extraháljuk, és a visszamaradó vizes fázis pH-ját ecetsavval 4-re állítjuk, így 2-nitroamino-5-(l-naftilmetil)-4-pirimidont kapunk, amelynek olvadáspontja 226—227 °C. 24. példa 0,86 g 2-(5-metil-4-imidazolihnetiltio)-etilamint és 1,24 g 2-nitroamino-5-(3-piridilmetil)-4-pirimidont alaposan összekeverünk, és 11,5 órán át melegítjük 130—135 °C hőmérsékleten. A lehűlt maradékot forró vízzel mossuk, majd etanolban sósavval kezeljük, majd a terméket etanol és metanol elegyéből átkristályosítjuk. így olyan 2-[2-(metil-4-imidazolilmetiltio)-etilamino]-5-(3-piridilnietil)-4-pirimidon-trihidrokloridot kapunk 75%-os kitermeléssel, amelynek olvadáspontja 203—205 °C. 25. és 26. példa A 12. példa szerinti amin helyett 3-(4-imidazolil)propilamint és 4-(5-metil-4-imidazolil)-butilamint alkalmazunk, és a reagenseket mólekvivalensnyi mennyiségben reagáltatjuk egymással, így 2-[3-(4- imidazolil)-propilamino]-5-(3-piridilmetil)-4-pirimidon-trihidrokloridot (olvadáspont 208,5—212 °C), illetve 2-[4-(5-metil-4-imidazolil)-butilamino]-5-(3- -piridilmetil)-4-pirimidon-trihidrokloridot (olvadáspont: 242—246 °C) kapunk 70%-os kitermeléssel. 27. példa 1,64 g 3-(5-metil-4-imidazolilmetiltio)-propilaminés 1,97 g 2-nitroamino-5-(3-piridilmetil)-4-pirimidon piridinnel készített oldatát 20 órán át forral-5 10 15 21 25 30 35 40 45 50 55 63 65 6
