180056. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás ergotoxin-típusú alkaloidok előállítására anyarozsalkaloid keverékekből epimerizáció és/vagy sóképzés útján
3 180056 4 mely (II) általános képletű vegyület(ek)nek (I) általános képletü vegyületekké történő epimerizálását, valamint adott esetben ezek ergotamin- és/vagy ergoxin-típusú alkaloidoktól való elválasztását egy lépésben, egyszerűen kivihető módon megoldja. Ismeretes, hogy bizonyos savak vagy szulfátsók hatására a hatástalan C-8 epi-ergotalkaloidok a megfelelő hatásos ergotalkaloiddá epimerizálhatók. F. Kraft [(Arch. Pharm 244 336 (1906)] az ergotinint ecetsav—alkohol-elegyben nátriumszulfáttal, F. H. Carr pedig alkoholban foszforsavval [J. Chem. Soc. 337 (1907)] epimerizálta, s eredményül ergotoxint kapott. A .445 325. számú brit leírás (1935) szerint vizes vagy szerves .oldószeres közegben és inert gáz atmoszférában az ergometrinin foszforsavval ergometrinné epimérizálható. A. Stoll és E. Burckhardt [Zeitschrift Physiol Chemie 2-50 1—7 (1937)] ergokrisztinint epimerizál alkoholos foszforsavban ergokrisztinné. A Stoll és A. Hofman [Helv. Chim. Acta 26 1570 (1943)] tartarátsókat állít elő szerves oldószerben. Megállapítja továbbá, hogy az ergotoxint alkotó három alkaloid di-p-toluil-tarta’rát sói frakcionált kristályosítással elválaszthatók. Két évvel később A. Stoll ergotamin-sókkal kapcsolatos megfigyelését közli [Helv. Chim. Acta 28 1283 (1945)]. Ergotaminfoszfátot állít elő alkoholban, és ergotaminszulfátot metanol— j égecet-elegyben. A 142 095. lajstromszámú magyar szabadalmi leírás (1951). (I) általános képletű alkaloidok és (II) általános képletű epimerjeik keverékének feldolgozását ismerteti. Az alkaloidkeverék acetonos oldatához alkoholos foszforsavat adva az (I) általános képletű alkaloidok zöme foszfátsó alakban kiválik, a (II) általános képletű alkaloidok pedig az anyalúgból nyerhetők ki. Nevezetesen két hét alatt a (II) általános képletű vegyületeknek mintegy 50%-a epimerizálódik és válik ki állás közben az anyalúgból. Ha az anyalúghoz jódkatalizátort is adunk, akkor az epimerizáció gyorsabban indul meg, de ugyancsak két hét alatt zajlik le megfelelőnek mondható kitermeléssel. L. Wichlinsky [Acta Poloniae Pharm. 22 (3) 327 (1965)] az ergotaminint jégecet—metanolelegyben epimerizálta foszforsavval, kénsavval vagy borkősavval a megfelelő ergotamin sóvá. Az eddigi eljárások egy-egy epimerpár elválasztására, illetve epimerizálására alkalmasak. Ha a kiindulási alkaloidkeverék több epimerpárt tartalmaz, akkör az epimerizáció során az alkaloidok egymáshoz képesti aránya eltolódik, így elsősorban az a- és /»-ergokriptin veszteség igen nagy. További problémát jelent, hogy a vizsgált közegekben az ergotamin- és ergoxintípusú alkaloidok azonosan viselkednek az ergotoxin-típusú (I) és (II) általános képletű vegyületekkel, azoktól tehát az epimerizácó során nem választhatók el. Kísérleteink során azt találtuk, hogy ha az egyes epimerpárokra egyébként ismert foszforsavas vagy d-borkcsavas epimerizációt olyan közegben végezzük, mely szerves oldószeren kívül vizet is tartalmaz, akkor az epimerizáció több epimerpárt tartalmazó keverékek esetében is aránytartóan zajlik le. Foszforsav helyett dihidrogén-foszfátsót és savat, borkősav helyett tartarát sót és savat alkalmazva, ugyancsak aránytartóan végezhető el a (II) ált. képletű vegyületek (I) ált. képletű vegyületekké történő epimerizációja. Az epimerizációt célszerűen 1,8—4 pH-értéken végezzük. Azt találtuk továbbá, hogy az így megválasztott közegben az ergotamin és ergoxin-típusú kísérő alkaloidok oldatban maradnak, míg az (í) általános képletű alkaloidok só alakban leválnak. Mód van tehát az (I) ált. képletű vegyületeknek az ergotamin- és/vagy ergoxin-típusú alkaloidoktól történő elválasztására. Az elválasztást célszerűen 1,8—5 pH értékben végezzük. Amennyiben a feldolgozandó alkaloidkeverék (I) és (II) ált. képletű vegyületeket, valamint ergotamin és/vagy ergoxin-típusú kísérő alkaloidokat is tartalmaz, akkor az (I) ált. képletű vegyületek kinyerésére több mód is kínálkozik. Az egyik lehetőség, hogy a reakcióelegyet a (II) ált. képletű alkaloidoknak (I) ált. képletű alkaloidokká történő epimerizálódásáig állni hagyjuk. Ilyenkor a (II) ált. képletű vegyületeket is (I) ált. képletű vegyületté alakult formában, nevezetesen (I) ált. képletű vegyület sója formájában kapjuk meg. A levált sók elkülönítése után kapott anyalúgban pedig az ergotamin- s vagy ergoxin-típusú alkaloidok találhatók. A másik lehetőség, hogy a reakcióelegyet az (I) ált. képletű vegyületeknek, vagy azok főtömegének sóalakban történő leválásáig hagyjuk állni, a kivált só(ka)t elkülönítjük, és az anyalúgot, mely a maradék (I) ált. képletű vegyülete(ke)t, valamint a (II) ált. képletű epimereket és az ergotamin- és/vagy ergoxin-típusú alkaloidokat tartalmazza, dolgozzuk fel. Ennek a megoldásnak az előnye, hogy azzal, hogy az (I) ált. képletű vegyületeket, ill. azok főtömegeit elsőlépésben elkülönítjük, a tulajdonképpeni elválasztást kisebb anyagmennyiségekkel, s következésképp jobb készülékkapacitás kihasználással lehet megoldani. E második megoldással kapott anyalúg kétféleképpen dolgozható fel. Éspedig: vagy frakcionált pH állítással alkaloid-csoportokra választhatjuk szét, majd a (II) ált. képletű alkaloid-csoportot epimerizáljuk, vagy az anyalúg pH értékét 5,5—10, előnyösen 5,5—7 közötti értékre állítjuk be, és a levált (I), (II) és ergotamin- és/vagy ergoxin- típusú alkaloidokból álló keveréket epimerzáljuk, amikoris az (I), és az epimerizáció során (I) képletűvé alakult (II) képletű vegyületek sói leválnak, és az újabb anyalúgból az ergotamin és/vagy ergoxin-típusú alkaloidokat kinyerjük. A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű ergotalkoloid(ok) vagy sói(k) előállítá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
