180042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-1,1-dioxid-származékok előállítására
13 180042 14 4. táblázat A penam-3-karbonsav-l,l-dioxid hatása a karbenicillin baktériumellenes aktivitására Mikroorganizmus Törzsek száma A karbeniciliin legkisebb növekedésgátló koncentrációja (fig/ml) A penam-3-karbonsav-1,1-dioxid legkisebb növekedésgátló koncentrációja (íAg/ml) A karbenicillin és a pe~ nam-3-karbonsa v-1,1- -dioxid együttes legkisebb oövekedésgátló koncentrációja (jAg/ml) karbenicillin penam-3-karbonsav-1,1--dioxid Staphylococcus aureus 20 12,5 200 6,25 6,25 Haemophilus influenzae 25 6,25 100 0,39 0,78 Klebsiella pneumoniae 16 >400 50 50 6,25 Bacteroides fragilis 15 50 50 3,12 0,78 5. táblázat A penám-3-karbonsav-l,l-dioxid hatása a cefazolin baktériumellenes aktivitására Mikroorganizmus Törzsek száma A cefazolin legki se b b n övekedésgatló koncentrációja (lig/ml) A pengm-3-karbonsav-1,1 -dioxid legkisebb növekedés - gátló koncentrációja A cefazolin és a penam-3-karbonsav-1,1 -dioxid együttes legkisebb növekedésgátló koncentrációja (Hg/ml) Ü (^g/ml) cefazolin penam-3-karbonsav-1,1-dioxid Staphylococcus aureus 20 0,78 200 0,2 25 Haemophilus influenzae 25 25 200 3,12 0,20 Klebsiella pneumoniae 3 100 50 6,25 25 Bacteroides fragilis 15 200 50 6,25 6,25 A 3., 4. és 5. táblázatban bemutatjuk a benzil-penicillin (penicillin G), a karbenicillin (a-karboxi-benzil-penicillin) és a cefazolin ant bakteriális hatásának fokozódását Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae és Bacteroides fragilis törzsekkel szemben. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek és ezek sói in vivo fokozzák a ß-laktám-típusú antibiotikumok baktériumellenes hatásosságát. Ez azt jelenti, hogy csökkentik az egyébként letális mennyiségű fi-laktamáz enzimet termelő baktériumokkal fertőzött egerek gyógyításához szükséges antibiotikum mennyiségét. Az a tény, hogy a találmány szerinti I általános képletű vegyületek s ezek sói növelik a fí-laktám-típusú antibiotikumok hatásosságát a fi-laktamáz enzimet termelő baktériumokkal szemben, azt jelenti, hogy rendkívül előnyösen használhatók fel az emlősök, különösen az ember baktériumok okozta fertőzéseinek kezelésekor a fí-laktám-típusú antibiotikumokkal kombinálva. Bakteriális fertőzések kezelésekor a találmány szerinti IA általános képletű vegyületet keverhetjük a p-laktám-típusú antibiotikummal, majd a két hatóanyagot együttesen adagolhatjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a találmány szerinti IA általános képletű vegyületet a kezelés során a [i-laktám-típusú antibiotikummal egy időben,de külön-külön adagoljuk. Egyes esetekben előnyös, ha a betegnek először a találmány szerinti IA általános képletű vegyületet adagoljuk, majd ezt követően juttatjuk szervezetébe a [i-laktám-típusú antibiotikumot. Ha a fl-laktám-típusú antibiotikum hatásának fokozására a találmány szerinti 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot vagy ennek in vivo könnyen hidrolizálódó észtercsoportot tartalmazó származékát használjuk, úgy azt a sztenderd gyógyszerészeti hígítóanyagokkal vagy vivőanyagokkal keverve adagoljuk. Az előzőekben ismertetett módon állítjuk elő a másik ß-lak- 35 tám-típusú antibiotikummal együtt adagolt és 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot, vagy ennek in vivo könnyen hidrolizálódó észtercsoporttal észterezett származékát tartalmazó egykomponensű baktériumellenes készítményt. Azok a készítmények, amelyek gyógy- 40 szerészeti szempontból elfogadható vivőanyagot, egy (j-laktám-típusú antibiotikumot és a találmány szerinti 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot, vagy ennek könnyen hidrolizálódó észterszármazékát vagy sóját tartalmazzák, általában 5% és 80% közötti mennyi- 45 ségben tartalmaznak gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagot. Ha a találmány szerinti 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot, vagy ennek in vivo könnyen hidrolizálódó észter-származékát egy másik fi-laktám-típusú an- 50 tibiotikummal együtt használjuk, úgy a készítményt orálisan vagy parenterálisan, azaz intramuszkulárisan, szubkután vagy intraperitoneálisan adagolhatjuk. Bár a betegnek adagolandó dózist a kezelőorvos maga dönti el, a találmány szerinti 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l- 55 -dioxid vagy ennek észter-származékának vagy sójának mennyisége úgy aránylik a (j-laktám-típusú antibiotikum mennyiségéhez, mint 1: 3—-3 : 1. Továbbá, ha a találmány szerinti 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot vagy ennek egy észter-származékát vagy sóját 60 egy másik p-laktám-típusú antibiotikummal együtt adagoljuk, úgy a naponta orálisan adott készítmény mindkét összetevőből testsúlykilogrammra számítva 10 mg és 200 mg közötti mennyiségben van jelen. Ha a két antibiotikumot tartalmazó készítményt naponta parenteráli- 65 san adagoljuk, úgy a két antibiotikum testsűlykilo-7
