180042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-1,1-dioxid-származékok előállítására

15

180042

grammra számítva 10 mg és 400 mg közötti mennyiségben van jelen. Ezek az adatok szemléltető jellegűek, egyes esetekben ezen intervallumon kívül eső hatóanyagmennyiségek adagolása is szükséges lehet. A továbbiakban ismertetünk néhány olyan fi-laktám-típusú antibiotikumot, amelyeket a találmány szerinti 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxiddal vagy ennek észtereivel vagy sóival együtt adagolunk :

6-(2-fenil-acetamído)-2,2-dimetíl-penam-3-karbonsav,

6-(2-fenoxi-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,

6-(2-fenil-propion-amido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,

6-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3--karbonsav,

6-(D-2-amino-2-[4-hidroxifenil]-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,

<5-(D-2-amino-2-[l,4-ciklohexadienil]-acetamido-2,2--dimetil-penam-3-karbonsav,

6-(l-amino-ciklohexán-karboxamido)-2,2-dimetíl-penam-3-karbonsav,

6-(2-karboxi-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3- ' -karbonsav,

6-(2-karboxi-2-[3-tienil]-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,

6-(D-2-[4-etil-piperazin-2,3-dion-l-karboxamido]-2--fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,

6-(D-2-[4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido]-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,

6-(D-2-szulfo-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3--karbonsav,

6-(D-2-szulfoamino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,

6-(D-2-[imidazolidin-2-on-l-karboxamido]-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,

6-(D-[3-metil-szulfonil-imidazolidin-2-on-l-karbo-;

xamido]-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3--karbonsav,

6-([hexahidro-lH-azepin-l-il]-metilén-amino)-2,2-dimetil-3-karbonsav,

6-(2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav--acetoxi-metilészter,

6-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-acetoxi-metilészter,

■6-(D-2-amino-2-[4-hidroxifenil]-acetamido)-2,2-dimetil--penam-3-karbonsav-acetoxi-metilészter,

6-(2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-pivaloil-oxi-metilészter,

6-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3- -karbonsav-pivaloil-oxi-metilészter, 6-(D-2-amino-2-[4-hidroxifenil]-acetamido)-2,2-dimetíl-penam-3-karbonsav-pivaloil-oxi-metilészter, 6-(2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l-(etoxi-karbonil-oxi)-etilészter, b-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3- -karbonsav-l-(etoxi-karbonil-oxi>etilészter, <5-(D-2-amino-2-[4-hidroxifcnil]-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l-(etoxi-karbonil-oxi)-etilészter, 6-(2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav. -3-ftálidilészter,

6-(D-2-amino-2-fenil-acctamido)-2,2-dimctil-penam-3--karbonsav-3-ftálidiIészter,

6-(D-2-amino-2-[4-hidroxifenil]-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-3-ftálidilészter, ■6-(2-fenoxi-karbonil-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetiI- -penam-3-karbonsav,

6-(2-toliloxi-karbonil-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,

6-(2-[5-indanil-oxi-karbonil]-2-fenil-acetamido)-2,2- -dimetil-penam-3-karbonsav, 6-(2-fenoxi-karbonil-2-[3-tienil]-acetamido)-2,2- -dimetil-penam-3-karbonsav, 6-(2-toliloxi-karbonil-2-[3-tienil]-acetamido)-2,2- -dimetil-penam-3-karbonsav, 6-(2-[5-indanil-oxí-karbonílj-2-[3-tienil]-acetamido)-2,2- -dimetil-penam-3-karbonsav, 6-(2,2-dimetil-5-oxo-4-fenil-l-imidazolidinil)-2,2- -dimetil-penam-3-karbonsav és c fentiekben ismertetett vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói.

Ahogy az a szakemberek előtt ismeretes, a fenti ß-laktám-típusú vegyületek egy része akkor hatásos, ha orálisan vagy parenterálisan adagoljuk őket, míg más vegyületek csak parenterális adagolással fejtik ki hatásukat. Abban az esetben, ha a találmány szerinti 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot vagy ennek észterét vagy sóját csak parenterálisan adagolható ß-laktám-típusú antibiotikummal együtt adagoljuk, úgy parenterális adagolásra alkalmas készítményt kell előállítanunk. Ha a találmány szerinti 2,2-dimetil-penam-3- karbonsav-l,l-dioxidot vagy ennek észterét vagy sóját orálisan vagy parenterálisan adagolható ß-laktäm-tipusú antibiotikummal adjuk együtt, úgy mind orálisan, mind parenterálisan adagolható készítményt előállíthatunk.

Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a találmány szerinti 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot vagy ennek észterét vagy sóját orálisan adagoljuk, ugyanakkor a másik ß-laktäm-tipusü antibiotikumot parenterálisan juttatjuk a szervezetbe; eljárhatunk oly módon is, hogy a találmány szerinti 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot vagy ennek észterét vagy sóját parenterálisan adagoljuk, ugyanakkor a másik ß-laktám-típusú antibiotikumot orálisan juttatjuk a szervezetbe.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákkal szemléltetjük.

Az infravörös abszorpciós spektrumokat káliumbromid tablettákban vagy Nujólban határoztuk meg, az elnyelési maximumokat hullámhosszakban (cm-1) adjuk meg. A mágneses magrezonancia spektrumot 60 MHz-en mértük deutéro-kloroformban (CDC13), perdeutero-dimetilszulfoxidban (DMSO—d6) vagy deutérium-oxidban (D20); a maximumokat rész per millió részként (ppm) adjuk meg tetrametil-szilánhoz vagy nátrium-2,2-dimetil-szi!apentán-5-szulfonáthoz viszonyít\F.

1. példa

A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l ,1-dioxidelőállítása

130 ml víz és 4,95 ml jégecet elegyében 6,51 g (41 mM) káliumpermanganátot oldunk, az oldatot 5 °C hőmérrékletre hűtjük, majd 4,58 g (21 mM), 50 ml vízben oldott és 5 °C hőmérsékletre hütött 2,2-dimetil-penam-3- -karbonsav-nátriumsót adunk hozzá. 20 percen át 5 °C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd eltávolítjuk a hűtőfürdőt. Addig adunk szilárd nátriumbiszulfitot a reakcióelegyhez, míg a káliumpermanganát színe

16

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8