180042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-1,1-dioxid-származékok előállítására
23 180042 24 sékletre hűtjük, és 0,430 g 3-klórperbenzoesavat adunk hozzá. 30 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd 0,513 g 3-klórperbenzoesavat adunk hozzá. A keverést 4 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk a reakcióelegyet. A desztillációs maradékhoz etilacetát és 6,0 pH-jú víz elegyét adjuk, majd addig adunk az oldathoz nátriumbiszulfitot, míg a nem reagált persav teljes mennyisége elbomlik. Ekkor 8,8-re állítjuk be a vizes fázis pH-ját. Elkülönítjük a szerves és vizes fázisokat, a szerves oldatot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Desztillációs maradékként habos terméket kapunk, ami a 2,2-dimetil-l-penam-3-karbonsav-3-ftálidilészter-l,l-dioxiddal azonos. Az előállított vegyület deutérium-kloroformban vizsgált mágneses magrezonancia spektruma a következő: 1,62 (multiplen, 6H); 3,3 (multiplett, 2H); 4,52 (1H); 5,23 (multiplett, 1H) és 7,63 (multiplett, 5H) ppm. 13. példa A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-2,2,2-triklóretiI-észter-l,l-dioxid előállítása Kevés kloroformban 100 mg 2,2-dimetil-penam-3- -karbonsav 2,2,2-triklórmetiIésztert oldunk, az oldathoz 50 mg 3-klór-perbenzoesavat adunk. 30 percen át keverjük a reakcióelegyet. Az analitikai vizsgálatok szerint a -reakcióelegy ekkor majdnem teljes mennyiségben szulfoxidot tartalmaz. [Mágneses magrezonancia-spektrum (CDCI3): 1,6 (szingulett, 3H); 1,77 (szingulett, 3H); 3,38 (multiplett, 2H); 4,65 (szingulett, 1H); 4,85 (multiplett, 2H) és 5,37 (multiplett, 1H) ppm.] 100 mg 3-klórperbenzoesavat adunk a reakcióelegyhez, majd egy éjszakán át keverjük. Ezután csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk az oldószert, a desztillációs maradékhoz etilacetát és 6,0 pH-jú víz elegyét adjuk. A nem reagált persav bontására elegendő mennyiségű nátriumbiszulfitot adunk azelegyhez, majd pH-ját 8,5-re állítjuk be. Elkülönítjük a szerves oldószeres oldatot, sóoldattal mossuk, majd vízmentesítjük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az oldatot, amiután desztillációs maradékként 65 mg 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-2,2,2-triklóretiIészter-l,l-dioxidot kapunk. Az előállított vegyület deutérium-kloroformban vizsgált mágneses magrezonancia spektruma a következő: 1,53 (szingulett, 3H); 1,72 (szingulett, 3H); 3,47 .(multiplett, 2H); 4,5 (szingulett, 1H); 4,6 (multiplett, 1H) és 4,8 (multiplett, 2H) ppm. 14. példa A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-4-nitrobenziIészter-1,1-dioxid előállítása Kloroformban 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-4-nitrobenzilésztert oldunk, az oldatot 15 °C hőmérsékletre hűtjük, és ekvivalens mennyiségű 3-klórperbenzoesavat adunk az oldathoz. 20 percen át keverjük a reakcióelegyet. A reakcióelegy ezután a mágneses magrezonanciaspektroszkópia szerint 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-4-nitrobenzilészter-l-oxidot tartalmaz. További 1 ekvivalens mennyiségű 3-klórperbenzoesavat adunk a reakcióelegyhez, majd 4 órán át folytatjuk a keverést. Ezután további ekvivalens mennyiségű 3-klórperbenzoesavat adunk a reakcióelegyhez, majd egy éjszakán át folytatjuk a keverést. Eltávolítjuk az oldószert, a desztillációs maradékhoz etilacetát és 8,5 pH-jú víz elegyét adjuk. Elkülönítjük az etilacetátos oldatot, vízzel mossuk, vízmentesítjük, majd desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként megkapjuk a nyersterméket. Ezt szilikagél kromatografáló oszlopon tisztítjuk, az eluálást etilacetát és kloroform 1: 4 arányú elegyével végezzük. Az előállított vegyület deutérium-kloroformban vizsgált mágneses magrezonancia spektruma a következő: 1,35 (szingulett, 3H); 1,58 (szingulett, 3H); 3,45 (multiplett, 2H); 4,42 (szingulett, 1H); 4,58 (multiplett, 1H); 5,30 (szingulett, 2H) és 7,83 (kvartett, 4H) ppm. 15. példa A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l-metil-l-(acetoxi)-eîilészter-1,1 -dioxid előállítása 5 ml N,N-dimetilformamidban 2,33 g 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot oldunk, az oldathoz 20 °C hőmérsékleten 1,9 ml etil-diizopropilamint, majd cseppenként 1,37 g l-metil-l-(acetoxi)-etilkloridot adunk. Szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük a reakcióelegyet, majd etilacetáttal és vízzel hígítjuk. Elkülönítjük a két fázist, az etilacetátos oldatot 9 pH-jú vízzel mossuk. Ezután nátriumszulfáttal vízmentesítjük az etilacetátos oldatot, és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Olajos desztillációval maradékként 1,65 g nyersterméket kapunk. Az olajos terméket hűtőszekrényben tárolva szilárdítjuk, majd kloroform és éter elegyéből kikristályosítjuk, amiután 90—92 °C olvadáspontú anyagként megkapjuk a 2,2-dimetil-penam-3- -karbonsav-l-metil-l-(acetoxi)-etilészter-l,l-dioxidot. A nyerstermék deutérium-kloroformban vizsgált mágneses magrezonancia spektruma a következő: 1,5 (szingulett, 3H); 1,62 (szingulett, 3H); 1,85 (szingulett, 3H); 1,93 (szingulett, 3H), 2,07 (szingulett, 3H); 3,43 (multiplett, 2H); 4,3 (szingulett, 1H) és 4,57 (multiplett, 1H) ppm. 16. példa A 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav-benzilészter előállítása 350 ml N,N-dimetil-acetamidban 54 g (0,165 M) 2,2- -dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsavat oldunk, az oldathoz 22,9 ml (0,165 M) trietilamint adunk, majd 40 percen át keverjük a reakcióelegyet. Ezután 19,6 ml (0,165 M) benzilbromidot adunk a reakcióelegyhez, majd szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Szűréssel eltávolítjuk a kivált trietilamin-hidrogénbromidot, a szűrletet 1500 ml 2 pH-jú jeges vízhez öntjük. Éterrel extraháljuk az elegyet, az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel, végül sóoldattal mossuk. Ezután magnéziumszulfáttal vízmentesítjük az éteres oldatot, és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Desztillációs maradékként fehéres színű terméket kapunk, amit izopropanolból kristályosítunk. Ily módon 70,0 g (kitermelés 95%), 75—76 °C olvadáspontú terméket kapunk, ami a 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3- -karbonsav-benzilészterrel azonos. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
