180009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-azapurin-6- on származékok előállítására
11 180009 12 permetté porlasztható, amely orálisan vagy nazálisán belélegezhető, finoman elosztott folyadékrészecskéket tartalmaz. Az oldatok stabilizálószereket és izotóniás jelleget kölcsönző puffereket, például nátriumkloridot, nátriumcitrátot és citromsavat tartalmazhatnak. Az aeroszolok kijuttatását biztosító, önhajtó készítmények előállítását részleteiben például a 2 868 691 és 3 095 355 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik. A hatóanyagok beadása perorálisan száraz, mikronizált por alakjában is történhet inhalálással, és ezek egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható iners, szilárd hígítóanyagoi, például likopódiumot, bórsavat, keményítőt, bizmutkarbonátot és nehéz magnéziumkarbonátot tartalmazhatnak. A találmány szerinti készítmények a IV általános képletű vegyületeken vagy gyógyászatilag elfogadható sóikon kívül egy vagy több, hörgőtágító hatású vegyületet is tartalmazhatnak, például izoprenalint, szalbutamolt és prosztaglandin E,-t (PGE,). Nagyon kívánatos, hogy az aeroszolokban és a mikronizált porokban a részecskék mérete kevesebb, mint 10 mikron, előnyösen kevesebb, mint 5 mikron legyen, például 0,5—3 mikron, hogy a rendkívül szűk hörgőkben az eloszlás hatékony legyen. A beadást előnyösen olyan készülékkel végezzük, amely a hatóanyag meghatározott mennyiségét juttatja a szervezetbe, például alkalmas szeleppel. A IV általános képletű vegyületek adagja a kívánt gyógyászati hatástól, a beadás módjától és a kezelés időtartamától függ. Felnőtteknél a napi adag általában 0,02 és 1,6 mg/kg testsúly lehet inhalációs beadás esetén részadagokban, és általában 4 és 1200, előnyösen 4 és 120 mg/kg testsúly között lehet perorális beadás esetén. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg, és az egyes példák címében a korábban használt vegyület megjelölését alkalmazzuk. 1 1. példa A, B, C, D, E és F vegyületek 1,43 g 2-(5-amino-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-on 15 ml vízmentes szulfolánnal készült szuszpenzióját 1,25 g dietil-etoximetilénmalonáttal reagáltatjuk. A reakciókeveréket ezután az etanol eltávolítására 1 óra hosszat gyenge vákuumban 140°C-on keverjük. Lehűlés után a reakciókeveréket keverés közben 150 ml 2 n sósavba öntjük és így barnássárga gumiszerű anyagot kapunk, amely eldörzsölve kristályosodik. Dimetilformamid és víz elegyéből aktívszén jelenlétében 2 ízben átkristályosítva 1,3 g 2-{5-[2,2-bisz(etoxikarbonil)-vinilamino]-2-propoxifenil}-8-azapurin-6-ont kapunk. Olvadáspontja 226—221°. A fentiek szerint eljárva, de a kiindulási anyagként használt dietil-etoximetilénmalonátot megfelelő mennyiségű 3-etoximetilén-pentán-2,4-dionnal helyettesítve, valamint etil-2-ciano-3-etoxiakrilát Z- és E-izomerjének keverékével, illetve etil-2-acetil-3-etoxialkrilát Z-és E-izomerjének keverékével helyettesítve 2-[5-(2,2-diacetilvinilamino)-2-propoxifenil]-8-azapurin-6-ont (olvadáspontja bomlás közben 278—280°), 2-[5-(2-ciano-2-etoxikarbonilvinil-amino)-2-propoxifenil]-8-azapurin-6-on Z-és E-izomerjének 60 : 40 arányú keverékét (olvadáspontja bomlás közben 268—270°) és 2-[5-(2-acetil-2- etoxikarbonil-vinilamino)-propoxifenil]-8-azapurin-6-on Z- és E-izomerjének keverékét (olvadáspontja bomlás közben 206—207°) kapjuk. Szintén a fentiek szerint eljárva, de a kiindulási anyagként használt 2-(5-amino-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-on helyett megfelelő mennyiségű 2-(5-amino-2- -metoxifenil)-8-azapurin-6-ont (készül az 1 338 235 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban és a 3 819 631 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertett módon) használva 2-{5-[2,2- -bisz(etoxikarbonil)-vinilamino]-2-metoxifenil}-8-azapurin-6-ont kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 257— 258°. Ismét a fentiek szerint eljárva, de kiindulási anyagként megfelelő mennyiségű 2-(5-amino-2-metoxifenil)-8-azapurin-6-ont és 3-etoximetiIénpentán-2,4-diont használva 2-[5-(2,2-diacetilvinilamino)-2-metoxifenil]-8-azapurin-6-ont kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 291— 293°. 2. példa G vegyület 50 ml vízmentes metanolhoz 0,4 g nátriumot adunk, majd a hidrogéngáz fejlődés befejeződése után az oldathoz 2,0 g 2-{5-[2,2-bisz(etoxikarbonil)-vinilamino]-2- -propoxifenil}-8-azapurin-6-ont (készül az 1. példa szerint) adunk. A keveréket keverés közben 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és 2 n híg sósavba öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és dimetilformamid és víz elegyéből átkristályosítva 1,6 g 2-{5-[2,2-bisz(metoxikarboniI)-vinilamino]-2-propoxifenil}-8-azapurin-6-ont kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 247—250°. 3. példa H vegyület 1,43 g 2-(5-amino-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-ont, 0,85 g dimetil-acetiléndikarboxilátot és 20 ml vízmentes metanolt keverés közben 5 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a keveréket jeges fürdőn 30 percig hűtjük, majd a kapott sárga kristályos csapadékot kiszűrjük és etanolból átkristályosítva 1,0 g (Z)-2- -{5-[l,2-bisz(metoxikarbonil)-vinilamino]-2-propoxifenil}-8-azapurin-6-ont kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 199—200°. 4. példa I vegyület 1,34 g 2-(5-amino-2-metoxifenil)-8-azapurin-6-on 15 ml acetilacetonnal készült szuszpenzióját keverés közben 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket ezután lehűtjük és 100 ml dietiléterbe öntjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük és 2 ízben etanolból 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
