180009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-azapurin-6- on származékok előállítására
9 180009 10 lyek képletében R9 VIII általános képletű csoportot jelent, ahol R15 alkilcsoport, és R8 a fenti jelentésű, úgy állítjuk elő, hogy egy XI általános képletű vegyületet egy XXI általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben Y1 a fenti jelentésű, és R19 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A reakciót szerves oldószerben, például N-metil-pirrolid-2-onban, előnyösen 0 és 150 °C között végezhetjük. i) Azokat a IV általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R9ureido-csoportot (NH2—CO—NH—) jelent, és R8 a fenti jelentésű, úgy állíthatjuk elő, hogy egy XI általános képletű vegyületet karbamiddal, előnyösen emelt hőmérsékleten, például 100 és 200 °C között reagáltatunk. j) Azokat a IV általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R9 IX általános képletű csoportot jelent, és R8 a fenti jelentésű, úgy állíthatjuk elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet, amelynek képletében R9 cianocsoportot jelent, alkalmas azid-reagenssel előnyösen szerves oldószerben, például N-metilpirrolid-2-onban, előnyösen 0 és 120°C között reagáltatunk. Ha a kívánt IV általános képletű vegyületben R15 hidrogénatomot jelent, akkor az alkalmas azid-reagens hidrazinsav, ammóniumazid, alumíniumazid, piridiniumazid vagy alkálifémazid, például nátriumazid lehet. Ha a kívánt IV általános képletű vegyületben R15 alkilcsoportot jelent, akkor az alkalmas azid-reagens egy XXII általános képletű alkilazid, ahol R19 a fenti jelentésű. A XI általános képletű vegyületek az I általános képlet keretébe tartoznak, és az 1 338 235 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban és a 3 819 631 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel állíthatók elő. A XIX általános képletű vegyületek a XXIII általános képletű vegyületek — ebben a képletben R20 kevés szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot jelent, és R8 a fenti jelentésű — oxidációjával állíthatók elő, például alkálifémpermanganát, amilyen a nátriumpermanganát vagy káliumpermanganát hatására, előnyösen vizes alkálifémhidroxid-oldat, például nátriumhidroxid-oldat jelenlétében és magasabb hőmérsékleten, például 60 és 100 °C között. A találmány felöleli a IV általános képletű vegyületeknek gyógyászatilag elfogadható bázisokkal alkotott gyógyászatilag elfogadható sói előállítását is. Gyógyászatilag elfogadható sók meghatározáson olyan sókat értünk, amelyek kationjai az állati szervezetre viszonylag hatástalanok, ha gyógyászatilag hatékony mennyiségben adjuk be, és a IV általános képletű vegyület előnyös farmakológiai tulajdonságait ezek a kationok mellékhatásaikkal nem rontják le. Alkalmas sók az aminsók, előnyösen tercier aminsók, például kolin, dietanolamin, trietanolamin és trietilamin. A találmány szerint a gyógyászatilag elfogadható aminsókat úgy állíthatjuk elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet a megfelelő aminnal, azaz a fent ismertetettek valamelyikével, például magasabb hőmérsékleten, adott esetben oldószerben, például 1—5 szénatomos, vízmentes alkanolban reagáltatunk, majd kívánt esetben a sót alkalmas oldószerből, például hidroxilezett oldószerből, amilyenek az 1—5 szénatomos alkanolok, átkristályosítjuk. A leírásban a IV általános képletű vegyületekre történő hivatkozás magába foglalja a IV általános képletű vegyületek sóit is. A találmány felöleli a IV általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat gyógyszerészeti hordozó- vagy bevonóanyaggal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását is. A gyógyászati gyakorlatban a találmány szerinti vegyületeket általában perorálisan, szublinguálisan, nazálisán, rektálisan vagy parenterálisan adhatjuk be. Perorális beadásra alkalmas szilárd készítmények préselt tabletták, pillulák, diszpergálható porok és granulátumok lehetnek. Ezekben a szilárd készítményekben a hatóanyag legalább egy iners hígítószerrel, például kalciumkarbonáttal, burgonyakeményítővel, alginsawal vagy tejcukorral van összekeverve. Ezek a készítmények rendszerint egyéb adalékokat, például csúsztatószereket, amilyen a magnéziumsztearát is, tartalmazhatnak. A perorális beadásra alkalmas folyékony készítmények gyógyászatilag elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók és elixírek lehetnek, amelyek iners hígítószert, például vizet vagy folyékony paraffint tartalmaznak. Az iners hígítószereken kívül ezek a készítmények adalékokat, például nedvesítő- és szuszpendálószereket és édesítő-, ízesítő-, illatosító- és tartósító-anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti készítmények perorális beadáshoz felszívódó anyagból készült, például zselatinkapszulák is lehetnek, amelyekben a hatóanyag adott esetben hígító- és adalékanyagok nélkül is lehet. A vegyületek beadása történhet szubliungálisan viszonylag lassan oldódó tabletták alakjában, amelyek az iners hígítóanyagon kívül édesítő-, ízesítő-, illatosító- és tartósítóanyagokat is tartalmazhatnak. A rektális beadásra alkalmas szilárd készítmények a hatóanyagot ismert módon előállított kúpok alakjában tartalmazó készítmények lehetnek. A parenterális beadásra alkalmas készítmények steril, vizes és nem-vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. A nem-vizes oldószerek vagy szuszpenziós közeg például propilénglikol, polietilénglikol, növényi olajok, amilyen a pálmaolaj, és injektálható szerves észterek, amilyen az etiloleát, lehetnek. Ezek a készítmények egyéb adalékokat, például tartósító-, nedvesítő-, emulgeáló- és diszpergálószereket is tartalmazhatnak. A készítményeket sterilizálhatjuk, például baktériumszűrőn való szűréssel, sterilizálószemek a készítményhez való hozzáadásával, besugárzással vagy hevítéssel. Előállításuk steril, szilárd készítmények alakjában is történhet, amelyek közvetlenül felhasználás előtt steril vízben vagy egyéb steril injekciós célra alkalmas közegben oldhatók. A készítményekben a hatóanyag mennyisége változó lehet, de olyan mennyiségben kell jelen lennie, hogy a kívánt gyógyászati hatást biztosítsa. Természetesen egyidejűleg különböző egységnyi adagot tartalmazó készítmények is alkalmazhatók. Általában a készítmények 0,1—50 s% azapurinon-vegyületet tartalmaznak, elsősorban a tabletták. A későbbiekben ismertetendő aeroszolokban az azapurinon vegyület mennyisége 0,2— 5 s%, előnyösen 2—5 s% lehet. A hatóanyag beadása történhet olyan ismert inhalációs módszerekkel, amelyek alkalmasak rendes körülmények között nem gázállapotú gyógyszerek beadására, így a hatóanyagnak alkalmas, gyógyászatilag elfogadható oldószerrel, például vizzel készült oldata mechanikus porlasztóval, például Wright-féle porlasztóval olyan 5 10 15 20 25 30 3.5 40 45 50 55 60 65 5
