180002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ösztradiol új 4-[p-[bisz(2-klór-etil)-amino]fenil]-vajsav-származékainak előállítására
13 1800C2 14 2. táblázat folytatása A minta száma 1 2 3 4 5 Szubkután beadás Adag (mg/kg) Túlélési arány Inhibíció hatásfoka (%) 5 9/10 53 10 7/10 71 5 10/10 90 10 10/10 98 5 10/10 93 10 10/10 95 5 10/10 92 10 10/10 94 10 10/10 0 Megjegyzés : 1. sz. minta: az ismert klórambucil-gyógyszer 2. sz. minta: 3-benzoiloxi-l,3,5(10)-ösztratrién-l7p-ol-{{4-{p-[bisz(2-klór-etiI)-amino]-fenil}-butiril-oxi}}-acetát 3. sz. minta: 3-acetoxi-l,3,5(10)-ösztratrién-173-ol-{{4-{p-[bisz(2-klór-etil)-amino]-fenil}-butiri1-oxi}}-acetát 4. sz. minta : 3-propinoiloxi-l,3,5(10)-ösztratién-17j3-ol-{{4-{p-[bisz(klór-etiI)-amino]-fenil}-butiril-oxi}}-acetát 5. sz. minta: olíva olaj (ellenőrző) 2. teszt Az 1. tesztnél leírt módon végeztük, azzal az eltéréssel, hogy a daganatellenes hatékonyság vizsgálatához az egyes hatóanyagokat Polysolvata—80 emulgeátorban diszpergáltuk és intraperitoneális injekcióként adtuk be. Az eredményeket a 3. táblázat mutatja: 3. táblázat Hatóanyag Klórambucil 3,l7ß-dthidroxi-l,3,5(10)-ösztrafrien-I7ß-oI-{{4-{p-[bisz(2-klór-etil)-amino]-fenil.-buti-oxi}}-acetát Adag (mg/kg) 5 0,5 5 Inhibíció hatékonysága (%) 30 91 97 Félhalálos dózis LD50 20 1000 c 3. teszt A 3,17(3-dihidroxi-l,3,5(10)-ösztratrién-17{3-{{4-{p-[bisz(2-klór-etil)-amino]-fenil}-butiril-oxi}}-acetát kötődési hajlamának vizsgálata az ösztrogén-érzékeny sejtekhez Nyúl méhével inkubáltunk kötődés céljából tríciummal (3H) jelzett ösztradiolt, majd a rendszerhez hatóanyag-mintát adtunk és megmértük a szabaddá váló 3H-ösztradiol mennyiségét, amelynek a helyébe a hozzáadott ösztradiol kötődött. Az eredményt az 1. ábra mutatja. Azt találtuk, hogy a szabad 3H-ösztradiol menynyisége növekedett, hasonlóan, mint tiszta ösztradiol esetében. Ez igazolja a hatóanyag-minta hajlamát az ösztrogén receptorhoz való kötődésre. A továbbiakban a találmány szerint előállított (I) általános képletű hatóanyag gyógyszerkénti kikészítésére adunk néhány példát. 1. készítmény A 3. példa szerint készített hatóanyag Mannit Szorbit Karboxi-metil-cellulóz Magnézium-sztearát Talkum 50 súlyrész 35 súly rész 25 súlyrész 5 súlyrész 5 súlyrész 40 súlyrész A komponenseket összekeverjük és porítjuk, 10 mm átmérőjű tablettákká sajtoljuk. majd 20 2. készítmény A 2. példa szerint készített hatóanyag 100 súlyrész Laktóz 500 súlyrész Cukor-zsírsav-észter 10 súlyrész Keményítő 100 súlyrész 25 Víz(l % nátrium-karboxi-metil-cellulóz tartalommal) 100 súlyrész A komponenseket összegyúrjuk és szemcséző berendezésben extrudáljuk, majd a szemcséket megszárítjuk és szitálással kiválogatjuk a 10—24 mesh méret tarto- 30 mányba eső szemcséket, melyeket szájon át való beadáshoz adagolunk. 3. készítmény 35 A 2. készítményből adagolt szemcséket kereskedelmi forgalomban kapható 0,5 cm3 űrtartalmú kapszulákban kiszereljük. 4. készítmény 40 Az 1. példa szerint készített hatóanyag 5 súlyrész Olívaolaj 95 súlyrész A komponenseket felmelegítjük, összekeverjük, sterilizáljuk és injekcióként kiszereljük. 45 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás új, (I) általános képletű 4-{p-[bisz(2-klór- 50 -etil)-amino]-fenil}-vajsav-származékok előállítására, mely képletben R jelentése hidrogénatom, benzoilcsoport vagy 1—5 szénatomos alkanoilcsoport és n jelentése 1 vagy 2 értékű egész szám, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) vagy (III) általános képletű — e képletek- 55 ben X jelentése halogénatom és n jelentése 1 vagy 2 értékű egész szám — vegyületet először ösztradiollal, majd 4-{p-[bisz(2-klór-etil)-amino]-fenil}-vajsavval vagy annak sójával reagáltatunk és kívánt esetben a reakciótermék ösztradiol-komponensének 3-helyzetű hidroxil-60 csoportját benzoil- vagy 1—5 szénatomos alkanoilszármazékká acilezzük; vagy b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R jelentése benzoilcsoport vagy I —5 szénatomos alkanoilcsoport és n jelentése 1 vagy 2, egy 65 (II) vagy (III) általános képletű — e képletekben X je-7
