180002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ösztradiol új 4-[p-[bisz(2-klór-etil)-amino]fenil]-vajsav-származékainak előállítására
9 ! 80002 10 IR spektrum (cnr1): 2916,2840,1750,1740,1610,1512, 1488, 1441, 1415, 1379, 1361, 1270, 1210, 1200, 1170, 1140, 1068, 1004, 956, 931, 885, 817, 793, 735. Az elemzés igazolja, hogy a termék 3-propioniloxi-1,3,5(10)-ösztratrién-17ß-ol-{{4-{p-[bisz(2-kl0r-etil)amino]-fenil}-butiril-oxi}}-acetát. 4. példa 3-acetoxi-l,3,5(10)-ösztratri6n-17ß-ol-{{4-{p-[bisz(2-klór-etil)-amino]-fenil}-butiril-oxi}}-acetát előállítása 50 ml DMSO-hoz adunk 1 grammnyit a 2. példánál leírt módon előállított 3-acetoxi-l,3,5(10)ösztratrién-17 3-ol-monobróm-acetátból és 0,9 g ezüst-4-{p-[bisz(2-klór-etil)-amino]-fenil}-butirátot és 25 °C hőmérsékleten, sötétben 3 napon át reagáltatjuk. A reakció során kivált eziist-bromid-csapadékot ezután elkülönítjük és a szűrlethez 4 liter vizet adunk. A kapott fehér csapadékot centrifugál szeparátorral elkülönítjük, majd 50 ml acetonban feloldjuk. A nem oldódó anyagot G—4 szűrőn elkülönítjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, így kapunk 1,2 g olajos terméket. A terméket szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát és ciklohexán 10: 50 térfogatarányú elegyével. A tisztított termék 20 °C hőmérsékleten viszkózus olajos közeg. Elemzési eredmény: C H N Cl Számított (%) 65,64 6,84 2,13 10,79 Talált (°/0) 66,0 6,9 2,0 10,9 Az IR spektrumban nem találtunk hidroxilcsoporton alapuló abszorpciót, ami igazolja, hogy a termék 3-acetoxi-l ,3,5(10)-ösztratrién-17 ß-ol-{{4-{p-bisz(2- -klór-etil)-amino]-fenil}-butiril-oxi}}-acetát. IR spektrum (cm-1): 2915, 2840, 1750, 1740, 1610, 1512, 1488, 1442, 1415, 1378, 1360, 1270, 1210, 1200, 1170, 1140, 1068, 1005, 956, 931, 885, 817, 793, 735. 5. példa 50 ml THF-hoz adunk 1 g 3-acetoxi-l,3,5(10)-ösztratrién-17 fí-ol-monobróm-acetátot és 0,8 g nátrium-4-{p-[bisz(2-klór-etil)-amino]fenil}-butirátot és 60 °C hőmérsékleten 24 órán át reagáltatjuk. A reakciótermékként kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, a szűrletet dúsítjuk és szárítjuk. A terméket szilikagél-oszlopon elkülönítjük és tisztítjuk etil-acetát és ciklohexán eleggyel és 0,9 g tisztított terméket kapunk. A termék 3-acetoxi-l,3,5(10)-ösztratri0n-17ß-ol-{{4-{p-[bisz(2-klór-etil)-amino]-fenil)-butiril-oxi}}-acetát. 6. példa 3-acetoxi-l,3,5(10)-ösztratri6n-17ß-ol-{{4-{p-[bisz(2- -klór-etil)-amino]-fenil}-butiril-oxi}}-acetát előállítása 10 ml DMSO-hoz 200 mg ezüst-4-{p-[bisz(2-klór-etil)-amino]-fenil}-butirátot (klórambucil ezüst sóját) adunk, ami fehér kolloid oldatot képez. A kolloid oldathoz ezután 190,8 mg 3,17[i-dihidroxi-l,3,5(10)ösztratríén-17 3-monobróm-acetátot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten, sötétben 64 órán át keverjük. A 64 óra elteltével a csapadék sárgás-zöld színűvé válik. A csapadékhoz kis mennyiség acetont adunk és a csapadékot G—4 szűrőn történő szűréssel elkülönítjük. A szűrlet színtelen és átlátszó, a DMSO-t 80 °C hőmérsékleten, vízfürdőn ledesztilláljuk, majd 100 ml vizet adunk hozzá, amire fehér kristályok csapódnak ki. Egy órán át állni hagyjuk az elegyet, majd a DMSO-t ledesztilláljuk. A fehér kristályokat G—4 szűrőn történő szűréssel elkülönítjük, desztillált vízzel mossuk és szárító kamrában vákuumban szárítjuk. 330,5 mg nyers terméket kapunk. A 330,5 mg nyers terméket ciklohexán és etil-acetát 50 : 10 arányú elegyében feloldjuk. Az elegyet lassan átbocsátjuk 40 g szilikagéllel töltött oszlopon és fokozatos elkülönítéssel 188,2 mg tiszta terméket kapunk (kitermelés: 62,86/í). Elemzési eredmény: C H N Cl Számított (%) 66,22 6,98 2,27 11,52 Talált (%) 66,0 7,0 2,3 11,0 Olvadáspont: 25 °C hőmérsékleten félig megolvadt Az elemzés igazolta, hogy a termék 3,17ß-dihidroxi-1,3,5(10)-ösztratrién-17 ß-{{4-{p-[bisz(2-klör-etiI)-amino]-fenil}-butiril-oxi}}-acetát. A termékből 50 mg-ot feloldunk 1 ml vízmentes piridinben, hozzáadunk 1 ml ecetsavanhidridet és hűtőszekrényben 16 órán át reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyet dúsítjuk és vízfürdőn, vákuumban 30° hőmérsékleten szárítjuk. A maradékot összekeverjük desztillált vízzel és az elegyet egy órán át állni hagyjuk; fehér kolloid habban olajos termék csapódik ki. A piridint és ez ecetsavanhidridet desztillált vízzel eltávolítjuk és a terméket vízzel mosva semlegesítjük. Az olajos terméket a vizes oldatból elkülönítjük, betöményítjük és szárítókamrában vákuumban szárítjuk, így 45 mg olajos terméket kapunk. A terméket szilikagél vékonyréteg-kromatografálással elemezzük (előhívó reagens: etil-acetát és ciklohexán 30 : 50 térfogatarányú elegye) és egyetlen foltot kapunk, melynek Rf értéke: 0,78. A terméket szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát és ciklohexán 10:50 térfogatarányú elegyével; az így kapott tisztított termék 20 °C hőmérsékleten viszkózus olajos vegyület. Elemzési eredmény : C H N Cl Számított C/o) 65,64 6,84 2,13 10,79 Talált (%) 66,0 6,5 2,0 10,9 Az IR spektrumban nem találtunk hidroxilcsoporton alapuló abszorpciót, ami igazolja, hogy a termék 3-aceí oxi-1,3,5( 10)-ösztratrién-17 ß-ol-{{4- {p-[bisz(2- -klór-etil)-amino]-fenil}-butiril-oxi}}-acetát. IR spektrum (cm“1): 2915,2840,1750,1740,1610,1512, 1488, 1442, 1415, 1378, 1360, 1270, 1210, 1200, 1170, 1140, 1068, 1005, 956, 931, 885, 817, 793, 735. 7. példa 3 -propioniloxi-1,3,5(10)-ösztra trién-17 ß-ol-{{4- {p-[bisz(2-klór-etil)amino]-fenil}-butiril-oxi}}-acetát előállítása 1 ml vízmentes piridinben feloldunk 50 mg 3,17 ß-dihidroxi-1,3,5(10)-ösztratrién-17 ß-{{4-{p-[bisz(2-klor-etil)-amino]-fenil}-butiril-oxi}}-acetátot, hozzáadunk 1,5 ml propionsavanhidridet és az elegyet egy napon át hűtőszekrényben hagyjuk. A reakciókeveréket 30 °C hőmérsékleten, vízfürdőn, vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot összekeverjük desztillált vízzel és a keveréket 2 órán át állni hagyjuk, így kolloid olajos ter5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
