179996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N inedx 1-es alul-benzoil-N index 2-es alul-fenil-1,3- amino- propán-2- ol- származékk előállítására
3 179996 4 bróm- és jódatomot öleli fel, előnyösen fluor-, klórvagy brómatomot képvisel. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a találmányunk tárgyát képező eljárással oly módon állíthatjuk elő, hogy aj R,, R2 és R3 helyén a fentiek szerint éterezett és/vagy észterezett hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R4, R5, R6 és R7 a fenti jelentésű), valamely (II) általános képletű l,3-diamino-propán-2-ol-származékot (mely képletben R4, R5, R6 és R, jelentése a fent megadott), valamely (III) általános képletű benzoil-származékkal reagáltatunk (mely képletben Rj, Rj és Rj jelentése a fentiek szerint éterezett és/vagy észterzett hidroxilcsoport és X jelentése valamely reakcióképes savmaradék, mint halogénatom vagy kis szénatomú alkoxicsoport vagy valamely —O—CO—Y általános képletű csoport, ahol Y kis szénatomszámú alkoxi-csoportot képvisel) adott esetben iners oldószerben, előnyösen —10 C° és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, normál nyomáson vagy túlnyomás alatt; vagy b) adott esetben R,, R2 és R3 helyén levő egy vagy több benziloxi- vagy klórbenziloxi-csoportot hidrogeno- 1 ízissei hidroxil-csoporttá alakítunk; vagy c) adott esetben Rí, R2 vagy R3 helyén levő acetoxivagy alkoxi-, karboniloxi-csoportot alkálikus hidrolízissel hidroxil-csoporttá alakítunk; vagy d) adott esetben R(, R2 és R3 helyén levő egy vagy több hidroxil-csoportot alkoxi-, alliloxi-. propargiloxivagy adott esetben a fentiek szerint helyettesített benziloxi-csoporttá alakítunk; vagy e) adott esetben egy R4 helyén levő hidrogénatomot alkil-csoportra cserélünk le; vagy f) adott esetben egy (I) általános képletű izolált szabad bázist savaddíciós sóvá alakítunk vagy savaddíciós sójából felszabadítunk; vagy g) adott esetben egy R,, R2 és R3 helyén legalább egy hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas kationnal képezett fém-oxido-vegyületté alakítunk. A (II) általános képletű 1,3-diamino-propan-2-olszármazékok és a (III) általános képletű benzoil-származékok reakcióját előnyösen savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el; e célra pl. káliumkarbonátot, nátriumkarbonátot, nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, trietilamint vagy piridint alkalmazhatunk. A tercier aminok feleslege az iners oldószer szerepét is betöltheti. Iners oldószerként továbbá pl. metilénkloridot, kloroformot, acetont, tetrahidrofuránt, dioxánt, benzolt, toluolt vagy klórbenzolt alkalmazhatunk. Az Rj, R2 és R3 helyén egy vagy több hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket célszerűen oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet olyan (III) általános képletű benzoil-származékkal reagáltatunk, melyben a hidroxilcsoport(ok) védett alakban van(nak) jelen (pl. benzil-, acetil- vagy alkoxikarbonil-csoporttal vannak megvédve), majd a védő-csoportot lehasítjuk. A benziloxicsoportot pl. hidrogenolízis útján hidrogénnel nemesfém-katalizátor (pl. palládium-szén) jelenlétében 15— 50 C°-on való kezeléssel hasíthatjuk le. Oldószerként kis szénatomszámú alkanolokat, dioxánt, tetrahidrofuránt vagy etilacetátot alkalmazhatunk. Az acetoxivagy alkoxikarbonil-védő-csoportot lúgos hidrolízissel (pl. nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal vagy vizes ammóniumhidroxiddal, 25—80 C°-on, oldószerként kis szénatomszámú alkoholokat alkalmazva és adott esetben inersgáz-atmoszférában pl. nitrogén vagy hidrogéndolgozva) hasíthatjuk le. Az ily módon kapott (I) általános képletű N,-hidroxi-benzoil-N2-fenil-l,3-diamino-propán-2-ol-származékokból a benzoil-gyűrűn éter-csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő oly módon, hogy az Nj-hidroxi-benzoil-vegyület alkálifémsóját kis szénatomszámú alkanol jelenlétében, 30— 100 C°-on, valamely halogénalkánnal, halogénalkénnel, halogénalkinnel vagy halogén-benzil-származékkal reagáltatjuk adott esetben zárt berendezésben védőgázatmoszférában. Az eljárásunkkal előállított, R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon végrehajtott utólagos alkilezéssel a megfelelő N-alkil-származékokká — előnyösen N-metil- vagy N-etil-vegyületekké — alakíthatjuk. A reakciót pl. az irodalomból ismert reduktív karbonilaminálási módszerekkel végezhetjük el [pl. Leuckart— Wallach, illetve Eschweiler-reakció, lásd Krauch H., Kunz W.: „Reaktion der organischen Chemie” (1976) 126. és 131. oldal] vagy dialkilszulfátos alkilezéssel [lásd Houben—Weyl, XI/1 (1957), 207. oldal], A reakcióelegyből izolált (I) általános képletű szabad bázisokat kívánt esetben a megfelelő szervetlen vagy szerves savval történő reagáltatással önmagában ismert módon gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sókká alakíthatjuk. A sóképzéshez pl. sósav, hidrogénbromid, kénsav, salétromsav, ortofoszforsav, illetve ciklohexilaminoszulfonsav, amidoszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav alkalmazható. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas fém-oxido-származékait pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (I) általános képletű Nrhidroxi-benzoil-N2-fenil-1,3-diamino-propán-2-ol-származékot adott esetben védőgáz-atmoszférában kis szénatomszámú alkanol jelenlétében alkálifém- vagy alkáliföldfémalkoholáttal reagáltatunk vagy jégecet-víz elegyben, 30—80 C°-on, egy fémacetáttal, illetve fémsóval (pl. fémkloriddal vagy fémszulfáttal) hozunk reakcióba. A gyógyászatilag alkalmas fémsók közül pl. a nátrium-, magnézium-, cink-, réz-, alumínium- és bizmut-sók jöhetnek tekintetbe. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű l,3-diamino-propán-2-ol-származékokat Chadwick és tsai módszerével [J. Med. Chem. 9, 874 (1966)] állíthatjuk elő. A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek és sóik újszerű farmakológiai hatásokat fejtenek ki. Különösen jelentős az a tulajdonságuk, hogy a gyomorbél-traktus nyálkahártyáját különböző káros behatásokkal (pl. duodeno-gasztrikus reflux és alkoholabusus esetében továbbá a nem-szteroid gyulladásgátló szerek, szteroidok és kemoterápiás szerek alkalmazása során fellépő mellékhatások) szemben stabilizálni képesek. A megzavart mucus-gáttal kapcsolatos problematikát Caspary W. F. [DMW 100 (1975) 1263—1268. oldal] és Murray H. S. és tsai [Brit. Med. J. I. 5896 (1974) 19—21. oldal] írták le. A fenti panaszoknak az ok megszüntetése után történő orvosi kezelése jelenleg nem lehetséges, ezért csupán szimptómás kezelést alkalmaznak antacid szerek adagolása révén. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
