179996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N inedx 1-es alul-benzoil-N index 2-es alul-fenil-1,3- amino- propán-2- ol- származékk előállítására

5

179996

6

A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek segítségével először nyílik lehetőség a fenti panaszoknak az ok megszüntetése útján történő kezelésére. Az (I) általános képlet ű vegyületek és sóik a klinikai gyakorlatban akut és krónikus gasztritis kezelésébe alkalmazhatók.

Az (I) álfalátios képletű vegyületek hatékonyságát az alábbi farmakológiai tesztekkel igazoljuk:

Farmakológiai teszt-módszerek leírása

1. Akut toxicitás

A 7 napos akut toxicitást ébren levő NMRI-egereken egyszeri orális adagolással határozzuk meg- Az LDí0 értékek kiszámítása a probit-módszerrel történik [Cavalli L.—Sforza, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart (1964) Grundbegriffe der Biometrie 153. oldal].

2. Gyomorsejt-veszteség

SIV 50 törzsbe tartozó narkotizáh hímpatkányokat a kísérlet megkezdése előtt a teszt-vegyülettel orálisan kezelünk. Patológiásán fokozott epitélium-veszteség előidézése céljából irritáló anyagként acetilszaliçilsavat adunk be az állatoknak. A patkány-gyomorban fellépő indukált összsejt-veszteség meghatározása céljából az állatok védőanyag előzetes beadása nélkül acetilszalicilsavat kapnak. Az állatokat a méréshez oly módon készítjük elő, hogy a tracheát szabaddá tesszük és intubáljuk. Ezután laparatómia következik a mediánban, majd szabaddá tesszük a gyomrot és a gyomornedv elvezetése céljából véna-katétert kötünk be. A bekötött katéteren keresztül gyomornedvet veszünk, centrifugáljuk és mikroszkopikus értékelésnek vetjük alá.

Meghatározzuk az acetilszalicilsav által előidézett sejtveszteség százalékos csökkenését 3 X 300 mg/kg teszt-vegyület előzetes beadása után.

Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk:

A) N1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l ,3-diamino-propan-2-ol ;

B) Nj-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-l ,3-diamino-propan-2-ol ;

C) N |-(3,4,5-trimetoxj-benzoil)-N2-metil-N2-(4-trifluormetil-fenil)-l ,3-diamino-propan-2-ol ;

D) N1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-metil-fenil)-l ,3-diamino-propan-2-ol ;

E) N,-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-etil-N2-(4-fluorfenil)-l ,3-diamino-propan-2-ol ;

F) N 1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-(2,4,6-trimetilfenil)-1,3-diamioptpropan-2-ol ;

G) N ,-(3,4,5-trietoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluorfenil)-1,3-diamino-propan-2-ol ;

H) Nj-(4-metoxi-2,3-ctiléndioxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l ,3-diamino-propan-2-ol ;

I) NI-(4-butoxi-3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2- -(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol.

Standardként (S) gélformájú alumíniumfoszfátot alkalmazunk.

Az eredményeket a fenti táblázatban foglaljuk össze :

Tçszf-vegy ület

LD„ p.o. (mg/kg)

Gyomorsejtveszteség %-os csökkenése

A

5010

53

B

>500p

77

C

>1390

47,8

D

>3160

47,8

E

>1280

43

F

>1270

28,4

G

1370

63

H

>1230

48,6

I

>1370

27,2

S

>5000

8,5

A találpiányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek fentiek értelmében a gyomor nyálkahártyáját kiválóan stabilizálják. E vegyületek alacsony toxicitásuk miatt jó terápiás indexszel rendelkeznek-Az (I) általános Jcépletű vegyületeket és sóikat a gyógyszergyárfás önmagukban ismert módszereivé} feszíthetjük ki pl. oldat, kúp, tabletta, jcapszula vagy drazsé stb. alakban- Az egyszeri dózis felnőtteknél orális adagolás esetében általában kb. 50—150 mg, a napi dózis általában kb. 150—450 mg.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

32,7 g Nrmetil-N,-(4-fluor-fenil)-l,3-diarnino-propan-2-ol és 18,1 g trietilamin 400 ml kloroformmal képezett oldatához szobahőmérsékLeten keverés közben 38 g 3,4,5-trimetoxi-benzoilklorid és 50 ml kloroform oldatát csepegtetjük. A reakció-oldatot 16 óra elteltével vízzel elegyítjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer vákuumban történő ledesztillálása után nyert maradékot aceton-petroléter elegyből kristályosítjuk. A kapott Nr(3,4,5-trimetoxi-benzoiI)-N2-metil-N2- -(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol 113—116 C'on olvad. Kitermelés: 62,6 g.

2. példa

5,1 g 3,4,5-trimetoxi-benzoilkloridot 100 ml dioxánban 4,0 g NrmetiI-Nr(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-ol-lal és 2,8 g káliumkarbonáttal 12 órán át keverünk. Az oldatot leszűrjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot 50 ml metanolban 15 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldattal 1 órán át 60 C°-on melegítjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kloroformban felvesszük és izoláljuk. Aceton-peroléter elegyből történő kristályosítás után 113—116 C°-on olvadó kristályos N1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-olt kapunk. Kitermelés: 5,5 g.

3. példa

4,0 g N|-metil-N1-(4-fluor-fenil)-l,3-diamino-propan-2-olt és 5,1 g 3,4,5-trimetoxi-benzoilkloridot 100 ml

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3