179987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás citromsav-származékok előállítására
179987 8 I. táblázat T akarmány felhasználás Koncentráció, mmől/kg (d: J-tfed-klörcitromsav trinátrium-(—)-treohidroxi-ci trát testsúly ga koniroll y.-a g3 kontroll %-a Kontroll 11,2+0,5 100 11,2 ±0,5 100 2,63 3,8 ±0,3* * 34 8,9 ±0,8* 79 1,32 3,1 ±0,4* 28 9,9 ±1,0 88 0,66 3,9 ±0,3* 35 9,0 ±0,6* 80 0,33 5,7 ±0,5* 51 11,5 ±0,7 103 0,17 6,8 ±0,7* 61 0,08 6,4 ±0,6* 57 a középérték * p S 0,01 II. táblázat Takarmányfelhasználás Kezelés 2,63 nimól/kg testsúly 0,66 mmól/kg testsúly ga kontroll %-a ga kontroll %-a Kontroll 13,5 ±0,8 100 8,2 ±1,2 100 Ciirómsav 12,7 ±1,7 94 — — ( +)-treo-citrömsáv 5,1 ±1,2** 38 6,8 ±1,0 83 (—)-treo-kIór-citromsáv 2,2 ±0,5** 16 4,8 ±0,7* 59 ( —)-éritroklór-citromsav 7,2±i;5** 53 7,0 ±1,9 85 (+)-éfitroklór-citromsav 10,5 ±0,8 78 8,1 ±1,6 99 3 középérték ; * pSO,05; ** pSO.OOl A találmányunk szerinti eljárással előállítható citromsav-származékokat a gyógyászatban a hatóanyagot és megfelelő szerves vágy szervetlen gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában enterálisan vagy parenferálisan alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot vagy növényi olajokat alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket a gyógyszeriparban szokásos szilárd (pl. tabletta, drazsé, kapszula vagy kúp) vagy folyékony (pl. szuszpénzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítményeket a szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilezés) vethetjük alá. A készítmények további szokásos gyógyászati segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy púdereket), továbbá gyógyászatiig értékes más anyagokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények adagolási egységenként kb. 10—ÍÖ00 mg (— )-treo-klór-citromsavat vagy izomerjét tartalmazhatnak. A napi parenterális vagy orális dózis emlősöknél kb. 1—150 mg/kg. A találmányunk szerinti eljárással előállítható citromsav-származékokat állati takarmányadalékokhoz, előkeverékekhez vagy koncetrátumokhoz is hozzákeverhetjük. Az állati takarmány-előkeverékek vagy kész takarmányok hatóanyagtartalma kb. 0,0025—1%, előnyösen kb. 0,0625—0,40%, különösen élőnyösen kb. 0,125% — a fenti százalékos értékeket a napi takarmány fel vételhez viszonyítottuk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 174 g transz-akonitsavat részletekben keverés közben 120 g nátriumhidroxidnak 400 mi vízzel képezett oldatához adunk. A hőmérsékletet 25 C°-on tartjuk. A sav teljes feloldódása után a pH-érték 7,5. Az eljárás Az oldatot 5 C°-ra hűtjük és argonnal tisztítjuk. Az elegybe keverés közben klórgázt vezetünk. A hőmérsékletet 10—15 C°-on tartjuk. A gázfelvétel befejeződése után a klórgáz-bevezetést abbahagyjuk és az elegyet 10 percen át 10 C°-on keverjük, majd a fölös mennyiségű klórt argonnal eltávolítjuk. Az elegyet 175 ml tömény sósavval megsavanyítjuk, majd 1 órán át 170 C°-on melegítjük, mikoris a ß-lakton hidrolizál. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot etilacetáttal elegyítjük. Az egyesített extraktumokat szűrjük és szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradó szilárd anyagot etilacetátban oldjuk, az oldatot széntetrakloriddal hígítjuk. Keverés és szűrés után 102,2 g ( ±)-treo-klór-citromsavat kapunk. Op.: 96—101 C°. Az anyalúgokat szárazra pároljuk és a fent leírt módon kristályosítjuk. Ily módon további 60,7 g tiszta ( ± )-treo-klór-citromsavat kapunk. 2. példa 123 g mono-kálium-( ± )-treo-epoxi-akonit-möiióhidrát és 28 g káliumklorid 120 ml vízzel képezett oldatához 88 ml tömény sósavat adunk. A reakcióelegyet 15 órán át 70 C°-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és bepároljuk. Ezután 250 ml etilacetátot adunk hozzá és az elegyet 40 C°-on keverjük. A kiváló káliumklóridot összegyűjtjük és 350 ml etilacetáttal mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátban Oldjuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrőlepényt etilacetáttal mossuk és a szürlethe2 széntetrakloridot adunk. Az elegyet kristályos (±)-treo-klór-citromsav-monohidráttal beoltjuk, 2 órán át keverjük és hűtőszekrényben 16 órán át állni hagyjuk. A csapadékot összegyűjtjük, 3: 1 arányú széntetraklorid-etilacetát eleggyel mossuk és szárítjuk. 70,9 g ( ± )-treo-klór-citromsav-monohidrátot kapunk. Op.: 74—76 C°. Az anyalúgokat szárazra pároljuk. A maradékot 125 ml etilacetátban oldjuk és széntetrakloriddal kezeljük. 20,7 g térméket kapunk. Az egyesített első és második generációból 91,0 g-ot 250 ml etilacetátban oldunk, majd 500 ml széntetrakloriddal elegyítjük. Az oldatot kristályos ( ±)-treo-klór-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
