179986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxadiazolo- triazin- származékok előállítására
21 179986 22 klorid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át kb. 5 C°-on keverjük, majd vízzel elegyítjük és a pH-t 3 n sósavval 4-re állítjuk be. A két fázist elválasztjuk és a vizes réteget metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés metilénkloridból és sok dietiléterből átkristályosítjuk. A kapott tiszta N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-3-tiofén-acetamid 159—161 C°-on olvad. Kitermelés: 2,7 g (40%). 31. példa 15 g (0,06 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]öxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-ont 300 ml metilénklorid, 30 ml trietilamin és 0,9 g 4-dimetilamino-piridin elegyében szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés és kb. 5 C°-ra való hűtés közben 10,66 g (0,09 mól) 3,3-dimetil-akrilsavklorid és 100 ml metilénklorid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 1 órán át 0 C°-on keverjük, vízzel elegyítjük és a pH-t 3 n sósavval 4-re állítjuk be. A két fázist elválasztjuk és a vizes réteget metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénklorid-dietiléter-elegyből átkristályosítjuk. A kapott tiszta N-(5-diallilamino-2- -oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-3-metil-krotonoilamid 165—166 C°-on olvad. Kitermelés: 14,2 g (71%). 32. példa 22 g (0,089 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-ont 500 ml metilénklorid és 25 ml trietilamin elegyében szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben szobahőmérsékleten 19,6 g (0,1 mól) 3,3-dimetil-akrilsavanhidrid és 5400 ml metilénklorid oldatát adjuk. A reakcióelegyet további 90 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel és utána 3 n sósavval mossuk. A kapott szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénklorid és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk. A kapott tiszta N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-3-metil-krotonoilamid 165—166 C°-on olvad. Kitermelés: 22,9 g (78%). 33. példa 3,22 g (0,01 mól) N-[5-diallilamino-2-oxo-2H-[ 1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il]-glicin-metilésztert 100 ml acetonban oldunk, majd 4 ml (0,045 mól) klórecetsavmetilészterrel és 12 g kálium-karbonáttal elegyítünk. A reakcióelegyet 30 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk és a vizes fázist metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat kálium-karbonát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-klorid és metanol 199 : 1 arányú elegyével eluáljuk. A kapott tiszta dimetil-{(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7--il)-imino}-diacetát izopropiléteres átkristályosíiás után 93—95 C°-on olvad. 34. pé da Alábbi összetételű tablettákat készítünk: N-(5 diallilamino-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)I-bcnzamid (mikronizált) 50,0 mg Tejcukor pulv. 91,8 mg Fehér kukoricakeményítő 75,0 mg rDiok tilnátriumszulfoszukcinát 0,2 mg II Fehér kukoricakeményítő 8,0 mg IVíz q.s. III Fehér kukoricakeményítő 20,0 mg IV Talkum 4,0 mg Mag'iéziumsztearát 1,0 mg Összsúly 250,0 mg Az I. :.z. keverék anyagait szitáljuk és összekeverjük. A kapott keveréket a II. sz. kukoricakeményítő-csirizzel megnedvesítjük és összegyúrjuk. A nyert nedves maszszát granuláljuk, szárítjuk, és megfelelő szemcsenagyságra őröljük. A III. sz. anyagot hozzákeverjük. Az ily módon nyert terméket a IV. sz.keverékkel rövid ideig összekeverjük. Az ily módon nyert keverékből törőszegéllyel ellátott, 250 mg súlyú, 10 mm átmérőjű préselünk. [tablettákat 35. pétda Alábbi összetételű tablettákat készítünk: N-(5 -diallilamino-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)I-bcnzamid (mikronizált) 100,0 mg Tejcukor pulv. 66,8 mg Fehér kukoricakeményítő 50,0 mg rDioktilnátriumszulfoszukcinát 0,2 mg 11 Fehér kukoricakeményítő 8,0 mg IVíz q.s. III Fehér kukoricakeményítő 20,0 mg ■v| Talkum 4,0 mg Mag néziumsztearát 1,0 mg Összsúly 250,0 mg Az I. sz. keverék anyagait szitáljuk és összekeverjük. A kapót keveréket a II. sz. kukoricakeményítő-csirizzel megnedvesítjük és összegyúrjuk. A nyert nedves maszszát granuláljuk, szárítjuk és megfelelő szemcsenagyságra őröljük. A III. sz. anyagot hozzákeverjük. Az ily módon nyert terméket a IV. sz. keverékkel rövid ideig összekeverjük. Az ily módon nyert keverékből törőszegéllyel ellátott, 250 mg súlyú, 10 mm átmérőjű tablettákat préselünk. 36. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: N-(5 -diallilamino-2-oxo-2H-[ 1,2,4]--o<adiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)I -bcnzamid (mikronizált) 250,0 mg Tejcukor pulvis 83,6 mg Fehc r kukoricakeményítő 100,0 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
