179984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1, 3- dihidro- spiro [benzo(c)tiofén]- származékok előállítására
19 179984 20 talált: C=62,03%; H=5,46%; N=3,10%; Cl =7,94%. 30. példa a) 15,8 g, az 1 a) példában kapott 4-(2-fluor-fenil)-4- -hidroxi-l-metil-piperidin, 12 ml 2-fluor-benzil-merkaptán és és 20 ml bór-trifluorid-éterát 15 ml jégecettel készített elegyét 65—70 °C-on 16 órán át melegítjük. A reagensek feleslegét csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot 300 ml 0,5 n sósavval és 100 ml éterrel eldörzsöljük. 5—10 °C-on állni hagyjuk 30 percig és a kristályos csapadékot leszűrjük, levegőn szárítjuk és 10%-os vizes ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A felszabadított amint éterben vesszük fel, szárítjuk és sárgás olajjá sűrítjük, melyet ezután éterben maleáttá alakítunk. A nyers sót metanol és éter elegyéből átkristályosítva 153—154 DC-on olvadó 4-(2-fluor-benzil-tio)-4-(2- -fluor-fenil)-l-metil-piperidin-maleát színtelen prizmákat kapunk. Termelés: 41,3%. Analízis a C19H21F2NS.C4H404 képlet alapján: számított: C =61,45%; H=5,61%; N=3,12%; talált: C=61,28%; H=5,57%; N=2,98%. b) 1,2 g nátrium-hidrid 100 ml dimetilszulfoxidban 80 °C-on 30 percig történő melegítésével nátrium-metilszulfinil-metid-oldatot állítunk elő. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és hozzáadjuk 12 g 4-(2-fluor-benzil-tio)-4-(2-fluor-fenil)-l-metil-piperidin 40 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát 5 perc leforgása alatt. Az adagolás befejezése után az elegyet 70—80 °C-on még 30 percig kevertetjük. Az elegyet jég és víz elegyével hígítjuk és háromszor extraháljuk éterrel. Az összeöntött éteres oldatot négyszer mossuk vízzel, szárítjuk és sűrű olajjá töményítjük. Alumíniumoxid-éter oszlopon történő kromatografálással a kis mennyiségű szennyeződést eltávolítjuk és a tisztított amint kristályos hidrobromiddá alakítjuk éterben. Metanol és éter elegyéből átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk, melyek 263— 265 °C-on olvadnak bomlás közben. A termék 3-(2- -fluor-fenil)-l ,3-dihidro-l '-metil-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-hidrobromid. Termelés: 83%. Analízis a C)9H2l.FNS.HBr képlet alapján: számított: C =57,86%; H=5,37%; N=3,55%; F =4 82%; talált: C =57,67%; H=5,47%; N=3,58%; F =4,80%. 31. példa 3-(2-fluor-fenil)-l ,3-dihidro-l '-metil-spiro[benzo(c)tiofén-1,4'-piperidin] szabad amin (30. példa alapján állítottuk elő, 6,3 g), és 3,9 g klórhangyasav-fenilészter 100 ml vízmentes metilén-kloriddal készített elegyét szobahőmérsékleten 4 órán át kevertetjük. Az elegyet 10%-os vizes nátrium-hidroxiddal mossuk és magnézium-szulfát felett 2 órán át szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és sűrű olajat kapunk, melyet rövid, szilikagél/metilénklorid oszlopon tisztítunk. Nagy feleslegű metilénkloriddal eluáljuk és besűrítés után színtelen olajat kapunk, amely állás hatására megszilárdul. A termék 3-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l'-fenoxikarbonil-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]; op.: 122—123 °C. Termelés: 71,5%. Analízis a C25H22FN02S képlet alapján: számított: C =71,57%; H=5,28%; N=3,34%; talált: C =71,49%; H=5,23%; N=3,27%. 32. példa 5,6 g, a 31. példa szerint előállított 3-(2-fluor-fenil)-1,3-dihidro-l '-fenoxikarbonil-spiro[benzo(c)tiofén-l ,4'-piperidin], 18 g kálium-hidroxid 100 ml etilénglikollal készített elegyét 170 °C-on 30 percig kevertetjük. Az elegyet vízbe öntjük és háromszor extraháljuk éterrel. Az éteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepárolva a szabad amint kapjuk viszkózus olaj formájában. Kristályos maleátot állítunk elő és metanol, aceton és éter elegyéből átkristályosítjuk és így 3-(2-fiuor-fenil)-l,3-dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-maleátot fehér por formájában kapjuk. Termelés: 81%. Analízis a Cj8HlgFNS.C4H404 képlet alapján: számított: C =63,59%; H=5,34%; N=3,37%; F =4,57%. talált: C=63,55%; H=5,33%; N=3,10%; F =4,52%. 33. példa 2,2 g, a 32. példa szerint kapott 3-(2-fluor-fenil)-l,3- -dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin], 2,2 g y-klór-4-fluor-butirofenon-etilénketál, 1,5 g kálium-jodid és 1,5 g nátrium-hidrogénkarbonát 25 ml dimetilfo-mamiddal képezett elegyét 70—75 °C-on 16 óráig kevertetjük. A lehűtött elegyet vízzel hígítjuk és az elegyet háromszor extraháljuk éterrel. Az éteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, melyet rövid alumíniumoxidoszlopon tisztítunk. Eluálószerként étert használunk. Sz ntelen olajat kapunk, melyet kristályos maleáttá alakítunk. 1 '-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-3-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-etilénkei ál-maleátot kapunk, amely 150—151 °C-on olvad. Termelés: 71%. Aralízis a C30H30F2NO2S.C4H4O4 képlet alapján: számított: C =65,46%; H=5,64%; N=2,24%; talált: C=65,46%; H=5,37%; N=2,12%. 34. példa 1 '-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-3-(2-fluor-fenil)-l ,3-dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-etilénketál(33. pél la, 2,0 g) 20 ml etanóllal és 20 ml 3 n sósavval készített oldatát 30 percig melegítjük gőzfürdőn. A lehűtött oldatot 40%-os vizes nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és háromszor extraháljuk éterrel. Az összeöntött éteres oldatokat alaposan mossuk vízzel, szárítjuk, majd éteres maleinsav feleslegével kezeljük. Kristályos maleátot kapunk, amelyet aceton és éter elegyéből átkristályosítunk és így fehér prizmákat kapunk. A termék 1 '-[3-(4- -fluor-benzoil)-propil]-3-(2-fluor-fenil)-1,3-dihidro-spiro[benzo(c)-tiofén-l,4'-piperidin]-maleát, amely 137— 138,5 °C-on olvad. Termelés: 81,5%. Analízis a C28H27F2N0.C4H404 képlet alapján: számított: C=66,31%; H=5,40%; N=2,42%; F=6,55%; talált: C=66,18%; H=5,34%; N=2,42%; F =6,49%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
