179984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1, 3- dihidro- spiro [benzo(c)tiofén]- származékok előállítására
21 179984 22 35. példa 4,5 g klórhangyasav-fenilészter 150 ml diklórmetánnal készített oldatát 25 °C-on kevertetjük, miközben 7,5 g, a 20. példa szerint előállított l,3-dihidro-l'-metil- 5 -3-(2-metil-fenil)spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin] 75 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk hozzá gyors tempóban. Az elegyet 24 óráig kevertetjük 25 °C-on, majd 225 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxidoldatra öntjük. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és olajjá sűrítjük. Az olajat szilikagél/diklórmetán oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként diklórmetánt használunk. Az izolált termék halványsárga olaj formájú 1,3-dihidro-3-(2-metil-fenil)-l '-fenoxikarbonil-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]. Termelés: 63,4%. Analízis a C26H25N02S képlet alapján: számított: C=75,15%; H=6,06%; talált: C=74,90%; H=6,05%. 36. példa 16 g kálium-hidroxidot feloldunk 100 ml etilénglikolban és az oldatot hozzáadjuk 6,0 g, a 35. példa szerint előállított 1,3-dihidro-3-(2-metil-fenil)-l '-fenoxikarbonil-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-hez. A kapott oldatot kevertetjük és 160 °C-on 1 órán át melegítjük. Az oldatot 300 ml jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres frakciókat összeöntjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot fehér, szemcsés maleátsóvá alakítjuk. A termék 1,3-dihidro-3-(2-metil-fenil)-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-maleát, amelyet metanol és éter elegyéből kristályosítunk át és az olvadáspont 178— 179 °C. Termelés: 54,2%. Analízis a C19H21NS.C4H404 képlet alapján: számított: C =67,13%; H=6,12%; N=3,40%; talált: C=67,10%; H=5,96%; N=3,14%. 37. példa 6,0 g, a 11. példa szerint előállított l,3-dihidro-3-(4- - -metil-fenil)-r-fenoxikarbonil-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin], 16 g kálium-hidroxid és 100 ml etilénglikol elegyét kevertetjük és 1 óra hosszat 160 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat összeöntjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és olajjá bepároljuk. Az olajat l,3-dihidro-3-(4-metil-fenil)-spiro[benzo(c)-tiofén-l,4'-piperidin]-maleáttá alakítjuk. Op.: 214— 215 °C. Termelés: 37,3%. Analízis a C19H2iNS.C4H404 képlet alapján: számított: C=67,Í3%; H=6,12%; N=3,40%; talált: C =67,05%; H=6,20%; N=3,21%. 38. példa a) 25 g, az 1 a) példa szerint előállított 4-(2-fluorfenil)-4-hidroxil-l-metil-piperidinhez hozzáadunk 50 g m-metil-benzil-merkaptánt. Az elegyhez 60 ml bór-trifluorid-éterátot adunk. A reakcióelegyet 65—70 °C-on mintegy 3 napig kevertçtjük. A reagens feleslegét ezután vákuumban 60—100 °C-on eltávolítjuk. Az elegyet 360 ml 0,5 n sósavba öntjük 300 ml éterrel együtt. Ahogy az olaj kiválik, ledekaptáljuk róla a vizet és az étert. Az olajat 250 ml 0,5 n sósav és 200 ml éter alá helyezzük. Az olajat az oldatoktól ismét elválasztjuk és 150 ml víz és 20 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat alá helyezzük. A szuszpenziót 200 ml vízzel tovább hígítjuk és kétszer 200 ml-es és egyszer 100 ml-es éteradaggal extraháljuk. Az összeöntött amin-éter-extraktumot hoz- 10 záadjuk 12,5 ml 48%-os vizes hidrogénbromid 300 ml vízzel készített oldatához és így fehér sót kapunk. Az elegyet 16 óráig állni hagyjuk, majd az étert ledekantáljuk. A vizes elegyet 200 ml éter hozzáadásával, majd dekantálással ismét mossuk. A sót ezután leszűrjük, víz- 15 zel és éterrel mossuk és fehér porrá szárítjuk. A 4-(2- -fluor-feniI)-4-(3-metil-benzil-tio)-l-metil-piperidin-hidrobromid olvadáspontja 143—145 °C. A terméket aceton és éter elegyéből háromszor átkristályosítva a minta 145—146 °C-on olvad. Termelés: 47%. 20 Analízis a C20H24FNS.HBr képlet alapján: számított: C=58,54%; H=6,14%; N=3,4%; talált: C=58,45%; H=6,16%; N=3,16%. b) 3,43 g 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót hexánnal száraz nitrogénáramban mosunk, majd 100 ml víztelení- 25 tett dimetijszulfoxiddal 80—85 °C-on 40 percig melegítjük. Ezután 18,48 g, az a) példában előállított 4-(2- -fluor-fenil)-4-(3-metil-benzil-tio)-l -metil-piperidin szabad bázis 70 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készített oldatát adjuk hozzá 60 másodperc alatt. A piros elegyet 33 kevertetjük, több mint egy órán át hűtjük szobahőmérsékletre, majd 500 cm3 jeges vízre öntjük. A vizes elegyet háromszor 200 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az összeöntött diklórmetános extraktumokat négyszer 200 ml vízzel és egyszer 100 ml telített vizes nátrium- 35 klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és így olajat kapunk. Az olajat éterben feloldjuk, leszűrjük, bepároljuk és 400 ml éter/alumíniumoxid-oszlopon kromatografáljuk és így termékként olajat kapunk, melyet éterben feloldunk és éteres hidrogén-bro- 40 middal kezelünk, ily módon sót kapunk. A sót éterrel mossuk, metanol-aceton-éter-elegyből átkristályosítjuk és így fehér kristályos port kapunk. A kapott 1,3-dihidro-1 '-metil-3-(3-metil-fenil)-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidinj-hidrobromid olvadáspontja 258—260 °C. Ter- 45 mêlés: 59%. Analízis a C20H23NS.HBr képlet alapján: számított: C=61,54%; H=6,20%; N=3,59%; talált: C =61,27%; H=6,24%; N=3,45%. ;o 39. példa 0,70 g, a 36. példa szerint előállított 1,3-dihidro-3-(2- -metil-fenil)-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin], 0,76 g 55 y-klór-p-fluor-butirofenon-etilénketál, 0,38 g nátriumhidrogénkarbonát, 0,38 g kálium-jodid és 10 ml vízmentes dimetilformamid oldatát 70—80 °C-on 24 órán át kevertetjük és melegítjük. A reakcióelegyet feldolgozzuk oly módon, hogy vízre öntjük és éterrel extraháljuk. 60 Az éteres frakciókat összeöntjük, vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot leszűrjük, bepároljuk és a kapott olajat alumíniumoxid/éter oszlopon kromatografáljuk és éterrel eluáljuk. Az izolált terméket 1 '-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-l,3-dihidro-3-(2-metil- 65 fenil)-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-etilénketál-11
