179984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1, 3- dihidro- spiro [benzo(c)tiofén]- származékok előállítására
17 179984 18 Analízis a C25H22FN02S képlet alapján: számított: C =71,57%; H=5,28%; N=3,34%; ^ talált: C=71,73%; H=5,25%; N=3,2 0%. 'ti 26. példa C 4,3 g, a 25. példa szerint előállított 3-(4-fluor-fenil)-1,3-dibidro-l '-fcnoxikarbonil-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin], 1,4 g kálium-hidroxid 50 ml etilénglikollal készített elegyét 160 °C-on 30 percig kevertetjük. A lehűtött elegyet vízzel hígítjuk és háromszor 150 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 3—4- szer mossuk vízzel, majd szárítjuk és besűrítve a szekunder amin olajos maradékát kapjuk. A szekunder amin hidrokloridjává alakítjuk a szokásos módon, még hozzá sósavval több órán keresztül tartó keveréssel hűtés nélkül. Metanol, aceton és éter elegyéből átkristályosítva kapjuk a 259—260 °C-on olvadó 3-(4-fluor-fenil)-l,3- -dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-1,4 '-piperidinj-hidroklorid-kristályokat. Termelés: 70%. Analízis a C18HlgFNS.HCl képlet alapján: számított: C=64,36%; H=5,70%; N-4,17%; F=5,65%; talált: C=64,09%; H=5,55%; N=4,28%; F =5,78%. 27. példa 2,2 g, a 26. példa szerint előállított 3-(4-fluor-fenil)-l,3-dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin], 2,2 g Y-klór-4-fluor-butirofenon-etilénketál, 1,5 g nátriumhidrogénkarbonát, 1,5 g kálium-jodid 25 ml dimetilformamiddal készített oldatát 80 °C-on 16 órán át kevertetjük. A lehűtött elegyet vízre öntjük, háromszor extraháljuk éterrel, majd szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk 80 °C-on és így pirosas olajat kapunk, melyet rövid alumíniumoxid-oszlopon éterben kromatografálva tisztítunk. Eluálószerként étert használunk és tiszta tercier amint kapunk, amelyet kristályos maleáttá alakítunk. Aceton és éter elegyéből átkristályosítva 175—177 °C-on olvadó színtelen prizmákat kapunk. A termék 1 '-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-3-(4-fluor-fenil)-l,3-dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-etilénketál-maleát. Termelés: 71%. Analízis a C30H3jF2N02S.C4H404 képlet alapján: számított: C=65,46%; H=5,64%; N=2,24%; talált: C =65,28%; H=5,71%; N=2,21%. 28. példa 2,3 g, a 27. példa szerint előállított l'-[3-(p-fluor-benzoil)-propil]-3-(4-fluor-feniI)-l,3-dihidrospiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-etilénketál szabad bázis 200 ml éterrel és 10 ml metanollal készített oldatát vízmentes hidrogénbromiddal telítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd óvatosan 1 n ammóniával semlegesítjük és az éteres oldatot háromszor vízzel mossuk, szárítjuk és olajos maradékká sűrítjük. A szabad bázist éterben kristályos maleáttá alakítjuk és aceton és éter elegyéből átkrístályosítva fehéres prizmákat kapunk. Op.: 149—150 °C. A termék l'-[3- -(4-fluor-benzoil)-propil]-3-(4-fluor-fenil)-1,3-dihidro-spiro[berizo(c)tiofén-l ,4'-piperidin]-maleát. Termelés: 81%. Analízis a C28H27F2N0S.C4H404 képlet alapján számított : C =66,31%; H=5,40%; N=2,42%; F =6,55%; tatáit: C =66,41%; H=5,22%; N=2,36%; F=6,64%. 29. példa aj 59,7 g 2-klór-benzil-merkaptánt, majd 55 ml bór-trifluorid-éterátot adunk 25 g, az 1 a) példa szerint kapott 4-(2-fluor-fenil)-4-hidroxi-l-metil-piperidin 50 ml ecetsavval készített oldatához. Az elegyet 55—65 °C-on 23 óra hosszat kevertetjük. A felesleges savat csökkentett nyomáson 80—100 °C-on eltávolítjuk. Az olajos maradékot ezután 200 ml 2 n sósavval és 200 ml éterrel kiegyensúlyozzuk. Az étert és még két 125 ml-es éteradagot dekantáljuk. Az olajat és a vizes elegyet 650 ml térfogatra hígítjuk vízzel és 0 'C-on körülbelül 3 napig tájoljuk, hogy kristályokat kapjunk. Az elegyet hígítjuk és szűrjük. A csapadékot vízzel és éterrel mossuk és szá- i ítjuk. A terméket aceton és éter elegyéből átkristályosítjuk és 122—129 °C széles tartományban olvadó terméket kapunk. A terméket vízbe helyezzük, 10%-os vires nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, éterbe extrahál„uk, mossuk, szárítjuk és éteres hidrogén-kloriddal kezelve fehér port kapunk. A port aceton és éter elegyéből ítkristályosítjuk és így fehér kristályos terméket kapunk. Op.: 173—175 °C. A termék 4-(2-klór-benzil-tio)-4-(2- -fluor-fenil)-l -metil-piperidin-hidroklorid. Termelés : 43%. Analízis a C19H21C1FNS képlet alapján: számított: C=59,08%; H=5,74%; N=3,63%; F =4,92%; talált: C=58,81%; H=5,63%; N=3,37%; F=5,03%. b) 0,2 g nátrium-hidridet (50%-os olajos diszperzió mosásával előállított) 80 °C-on keverés közben 15 ml dimetilszulfoxidban melegítünk 30 percig. Ezután 2,1 gaz a) példában kapott 4-(2-klór-benzil-tio)-4-(2-fluor, -fenil)-l-metil-piperidin szabad bázis 10 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készített oldatát adjuk hozzá egy részletben és az olajos fürdőt eltávolítjuk. Az elegyet kevertetjük 40 percig melegítés nélkül, majd 250 cm3 jégre öntjük 250 ml éterrel együtt. A rétegeket rázzuk és elválasztjuk. A vizes fázist 150 ml éterrel ismét extraháljuk. Az összeöntött étert kétszer 100 ml vízzel mossuk, majd 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítva olajat kapunk. Az olajat alumíniumoxid/éter oszlopon kromatografáljuk és így a tiszta bázist kapjuk, amely egy foltot mutat (Rf=0,54, 25% metanol: CH2C12, szilícium-dioxid) vékonyrétegkromatográfiásan. A terméket éterben éteres maleinsavfelesleggel kezeljük, éterrel mossuk és így fehér port kapunk, amely 173—176 °C-on olvad és a termék 3-(2- -kIór-fenil)-l,3-dihidro-l'-metil-spiro[benzo(c)tiofén-1,4'-piperidin]-maleát. A só kis adagját kétszer átkristályosítjuk acetonból és így 178—178,5 °C-on olvadó kristályokat kapunk. Termelés: 64%. Analízis a C19H2ÚC1NS.C4H404 képlet alapján: számított: C =61,95%; H=5,43%; N=3,14%; Cl =7,95%; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
