179984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1, 3- dihidro- spiro [benzo(c)tiofén]- származékok előállítására
11 179984 12. példa 14,4 g, a 9. példa szerint kapott 3-(4-kIór-fenil)-l,3- -dihidro-1 fenoxikarbonil-spiro[benzo(c)tiofén-l ,4'-piperidin], 220 ml etilénglikol és 35,3 g káliumhidroxidpasztillák elegyét a 4. példa szerint kezeljük és így sárgásfehér kristályos terméket kapunk. A terméket kirázzuk pentánnal, majd 0 °C-on 16 órán át állni hagyjuk, mielőtt az elegyet leszűrjük és így fehér port kapunk, amelyet aceton és hexán elegyéből átkristályosítunk. A termék: 1 3-(4-klór-fenil)-l,3-dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]. Op.: 138—140 °C. Termelés: 78,4%. Anaízis a C18HI8C1NS képlet alapján: számított: C =68,46%; H=5,75%; N=4,44%; Cl=ll,23%; talált: C =68,48%°;' H=5,81%; N=4,34%; Cl = ll,27%. 13. példa 1,4 g nátrium-hidrogénkarbonát és 1,4 g káliumjodid elegyét hozzáadjuk 2 g, a 15. példa szerint kapott 3-(4- -kIór-fenil)-l,3-dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin] és 2 g y-klór-4-fluor-butirofenon-etilénketál 20 ml dimetilformámiddal készített elegyéhez. A reakcióelegyet keverés közben 17 óra hosszat 80—85 °C-on kevertetjük. Az elegyet hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, mielőtt 50 ml kloroformmal hígítanánk. A hígított oldatot szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml metilén-klorid és 50 ml víz között kirázzuk. A két réteget rázzuk és hagyjuk elválni. A szerves réteget vízzel, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Ily módon termékként olajat kapunk. Az olajat alumíniumoxid/éter oszlopon kromatografáljuk és éterrel eluálva tiszta olaj formájában 3-(4-klór-fenil)-l '-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]rl,3-dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-etilénketált kapunk. Termelés: 100%. Analízis a C30H31ClFNO2S képlet alapján: számított: C=68,76%; H=5,96%; N=2,60%; talált: -C =68,63%; H=5,89%; N=2,71%. 14. példa 2 g, a 12. példa szerint előállított 3-(4-klór-fenil)-l,3- -dihidro-spiro[bcnzo(c)tiofén-l,4'-piperidin], 0,7 g klórmetil-ciklopropán, 1,4 g kálium-jodid és 1,4 g nátrium-hidrogénkarbonát 20 ml dimetilformámiddal készített oldatát keverés közben 80—85 °C-on 17 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd 75 ml vízzel és 30 ml metilén-kloriddal hígítjuk. A vizes fázist kétszer extraháljuk metilén-kloriddal és az összes metilén-kloridos oldatot összeöntjük. Az összeöntött oldatokat vízzel, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk és így tiszta olajat kapunk. Az olajat alumíniumoxid-oszlopon kromatografáljuk és eluálószerként étert használunk. Fokozott tisztaságú olajat kapunk. Az olajat maleinsav sójává alakítjuk, melyet aceton és éter elegyéből átkristályosítunk és így 217,5—218 °C-on olvadó 3-(4-klór-fenil)-l'-ciklopropilmetil-l,3-dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-maleát—sót kapunk. Termelés: 17,1%; . . . Analízis a C22H24CINS.QH4O4 képlet alapján: számított: C=64,25%; H=5,81%; N=2,88%; Cl =7,30%; talált: C=64,13%; H=5,82%; N=2,77%; Cl=7,36%. 12 15. példa 4,2 g, a 13. példa szerint előállított nyers 3-(4-klór-feni!)-l '-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-l ,3-dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-etilénketál-olaj és 22 ml 3 n sósav 60 ml etanollal készített elegyét szobahőmérsékleten 20 óra hosszat kevertetjük, majd 0 °C-ra lehűtve még 20 óra hosszat keverjük. A gumiszerű csapadékot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet rotációs bepárlásnak tesszük ki 50 °C-on, melynek eredményeképpen narancsszínű maradékot kapunk. A maradékot 50 ml 20%-os nátriumhidroxiddal és 100 ml éter és metilén-klorid 1 : 1 arányú elegyével kiegyensúlyozzuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes rétegeket még 40 ml fenti éter és metilénklorid-eleggyel extraháljuk. A szerves adagokat összeöntjük és 50 ml éterrel hígítjuk, majd vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Tiszta narancssárga olajat kapunk, melyet szilikagéíoszlopon kromatografálunk, eluálószerként 5% metanolos metilén-kloridos elegyet használva, tisztított olajat kapunk. Az olajat éterben feloldjuk és hidrobromid-sójává alakítjuk. Fehér port kapunk, melyet kétszer átkristályosítunk metanol és éter elegyéből és ily módon 240—241 °C-on olvadó 3-(4-klór-fenil)-l'-[3-(4 -fluor-benzoil)-propil]-l ,3-dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-hidrobromid-sót kapunk. Termelés: 64%. Analízis a C)8H22ClFNOS.HBr képlet alapján: számított: C =59,96%; H=5,03%; N=2,05%; talált: C =60,03%; H=4,85%; N=2,36%. 16. példa a) 10,0 g, 1. a) példában előállított 4-(2-fluor-fenil)-4- -hidroxi-l-metil-piperidin, 17,5 ml 3,4-diklór-benzil-merkaptán és 22 ml bór-trifluorid-éterát 22 ml jégecettel készlett elegyét 60—65 °C-on 16 óra hosszat kevertetjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot éter és 1 n sósav elegyével eldörzsölji.k. Az elegyet 0 °C-on 2 órán át kevertetjük, majd a kapott fehér kristályos csapadékot leszűrjük. A csapadékot aceton és éter elegyéből átkristályosítjuk és ily módon 188—190 °C-on olvadó 4-(3,4-diklór-benzil-tio)-4-(2-fluor-fenil)-l -metil-piperidin-hidroklorid színtelen tűket kapunk. Termelés: 47%. b) 8,2 g, az a) pont szerint kapott 4-(3,4-di-klór -benzil-tio)-4-(2-fluor-fenil)-l-metil-piperidin szabad bázist 20 ml dimetilszulfoxidban feloldva óvatosan hozzáadjuk 20 perc leforgása alatt nátrium-metilszulfinil-meti' lehűtött oldatához, melyet úgy állítunk elő, hogy 1,2 g 50%-os nátriumhidridet 50 ml dimetilszulfoxidban 30 percig 80 °C-on melegítünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük, majd vízre öntjük. A kétfázisos elegyet metilén-kloriddal extraháljuk és a metilén-kloridos extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk és ily módon barnás olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik. A terméke' éterben maleinsav-sójává alakítjuk, melyet aceton 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
