179984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1, 3- dihidro- spiro [benzo(c)tiofén]- származékok előállítására
13 179‘ 84 14 és éter elegyéből átkristályosítunk. A kapott só 212-— 213 °C-on olvad és 3-(3,4-dikIór-fenil)-l ,3-dihidro-l -metil-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-maleat. Ter-* mêlés: 76%. Analízis a C19H19C12NS.C4H404 képlet alapján: számított: C =57,50%; H=4,83%; N=2,95%; Cl=14,76%; talált: C=57,75%; H=4,81%; N=2,72%; Cl=14,49%. 17. példa a) 2-bróm-l,4-difluor-benzol mintát az 1 .a) példa szerinti többlépéses eljárás alapján kezelünk és ily módon 4-(2,5-difluor-fenil)-4-hidroxi-l-metil-piperidint kapunk, amelyet maleinsav-sóvá alakítunk és aceton és éter elegyéből átkristályosítunk. A kapott tiszta só olvadáspontja 163—165 °C. Termelés: 36%. b) az a) lépés szerint kapott 4-(2,5-difluor-fenil)-4- -hidroxi-l-metil-piperidin szabad bázist, 4 ml bór-trifluorid-éterátot és 5 ml benzilmerkaptánt, valamint 5 ml jégecetet 65 °-on 16 óra hosszat kevertetünk. A savfelesleget csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 0,5 n sósavval és éterrel kiegyensúlyozzuk. A kapott oldatot 10—20 °C-on kevertetjük 4 óra hosszat. A kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük, meglágosítjuk és éterrel extraháljuk. A kívánt terméket olaj formájában kapjuk. Az olajat maleinsav-sójává alakítjuk, melyet aceton és éter elegyéből átkristályosítunk. 164— 166 °C-on olvadó 4-benziltio-4-(2,5-difluor-fenil)-l-metil-piperidin-maleát-prizmákat kapunk. Termelés: 37%. c) Pentánnal mosott, 50%-os diszperzió formájában levő, 250 mg nátrium-hidridet 10 ml dimetilszulfoxidban 30 percig 80 °C-on melegítünk, a kapott nátrium-metilszulfinil-metid-oldatot 5 perc leforgása alatt szobahőmérsékleten hozzáadjuk a b) lépés szerinti 4-benziltio-4- -(2,5-difluor-fenil)-l-metil-piperidin szabad bázis 5 ml dimetilszulfoxiddal képezett oldatához. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük, majd 50 g jeges vízre öntjük. Az elegyet háromszor extraháljuk metilén-kloriddal és az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, majd szárítjuk. A metilén-kloridot vákuumban eltávolítjuk és így szilárd maradékot kapunk, melyet éter és pentán elegyéből átkristályosítunk és ily módon 136—137 °C-on olvadó 6-fluor-l,3- -dihidro-1 '-metiI-3-fenil-spiro[benzo(c)tiofén-1,4'-piperidin] szemcsés kristályokat kapunk. Termelés: 52%. Analízis a C19H20FNS képlet alapján: számított: C=72,81%; H=6,42%; N=4,47%; F =6,06%; S = 10,23%; talált: C =72,52%; H=6,46%; N=4,27%; F =5,88%; S=10,49%. 18. példa 0,3 g 6-fluor-l,3-dihidro-l'-metil-3-fenil-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin] és 0,3 g klórhangyasav-fenil-észter 10 ml metilén-kloriddal készített előzőleg szobahőmérsékleten 15 óra hosszat kevertetett oldatát vízzel elegyítjük, majd 10%-os nátrium-hidroxiddal mossuk és szárítjuk. A reakcióelegyet vákuumban besűrítjük és ily módon viszkózus olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik. A terméket éter és pentán elegyéből átkristályosítjuk és így 156—158 °C-on olvadó 6-fluor-l,3- -dihidro-3-fenil-l'-fenoxikarbonil-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-prizmákat kapunk. Termelés: 75%. Analízis a C25H22FN02S képlet alapján : számított: C =71,57%; H=5,29%; N=3,34%; talált: C =71,65%; H=5,38%; N=3,15%. 19. példa 2,5 g, a 16. példa szerint előállított 3-(3,4-diklór-fenil)-l,3-dihidro-l'-metil-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin] szabad bázis és 1,3 g klórhangyasav-fenilészter 30 ml metilén-kloriddal készített oldatát szobahőmérsékleten 16 óráig kevertetjük. A jól kevert oldatot egymás után híg nátrium-hidroxiddal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és így a terméket kikristályosítjuk. A terméket aceton és pentán elegyéből átkristályosítjuk és így 200—202 °C-on olvadó 3-(3,4-diklór-fenil)-l ,3-dihidro-l '-fenoxikarbonií-spiro[benzo(c)tiofén-I,4'-piperidin] finom tűkristályokat kapunk. Analízis a C25H2]C12N02S képlet alapján: számított: C=63,83%; H=4,50%; N=2,98%; talált: C=63,71%; H=4,56%; N=2,93%. 20. példa a) 82 ml bór-trifluorid-éterátot hozzáadunk az 1 a) példa szerint kapott 30 g 4-(2-fluorfenil)-4-hidroxi-l-metil-piperidin és 82 ml 2-metil-benzil-merkaptán elegyéhez. A kapott oldatot kevertetjük és 75 °C-on 6 órán át melegítjük, majd a reagensek feleslegét 80—100 cC-on lepároljuk. A lombikban maradt oldatot 250 ml 2 n sósavval és 500 ml éterrel 1 óráig kevertetjük, majd 1500 ml jeget adunk hozzá, hogy szuszpenziót kapjunk. A szuszpenziót még 1 órán át kevertetjük és leszűrjük. Ily módon fehér terméket kapunk, amelyet éterrel mosunk és levegőn szárítunk. Az anyagot metanol és aceton, valamint éter elegyéből átkristályosítjuk és így termékként 4-(2-fluor-fenil)-l -metil-4-(2-metil-benzil-tio)-piperidin-hidrokloridot kapunk. Egy elemi analízisre szánt mintát továbbkristályosítunk aceton és éter elegyéből és így állandó olvadáspontú terméket kapunk; op.: 206—208 °C. Termelés: 34,6%. Analízis a C20H24FNS.HC1 képlet alapján: számított: C=65,64%; H=6,89%; N=3,83%; talált: C=65,46%; H=6,82%; N=3,55%. b) 0,73 g nátrium-hidrid 50%-os ásványolajjal készített szuszpenzióját hexánnal tisztítjuk. A tisztított nátriumhidridhez 20 ml dimetilszulfoxidot adunk és az oldatot 89 °C-on olajfürdőben 30 percig melegítjük. Az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre és az a) példa szerinti 4,05 g 4-(2-fluor-fenil)-l-metil-4-(2-metil-benzil-tio)-piperidin 15 ml dimetilszulfoxidos oldatát adagoljuk hozzá 5 perc leforgása alatt. Az elegyet még 30 percig kevertetjük, majd 100 ml jeges vízre öntjük és leszűrjük. A kapott cserszínű terméket diklórmetánban feloldjuk és alumíniumoxid/éter oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként étert használunk. Op.: 132—143 °C. A mintát éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk és így 1,3-dihidro-1 '-metil-3-(2-metil-fenil)-spiro[benzo(c)tiofén-l ,4 '-piperidin]-t kapunk. Op.: 132—134 °C. Termelés: 74,9%. Analízis a C20H23NS képlet alapján: ú 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
