179984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1, 3- dihidro- spiro [benzo(c)tiofén]- származékok előállítására
9 179984 10 A terméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metilén-kloridot használunk. l'-Benzoiloxi-l,3- -dihidro-3-fenil-spiro[benzo(c)tiofén-l ,4 '-piperidin]-t kapunk. Termelés: 60%. Analízis a C2JH23N02S képlet alapján : számított: C =74,78%; H=5,77%; N=3,48%; talált: C =74,67%; H=5,82%; N=3,33%. 7. példa 0,6 g, a 4. példa szerint előállított l,3-dihidro-3-fenil-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin], 0,7 g y-klór-4- -fluor-butirofenon-etilénketál, 0,5 g kálium-jodid és 0,5 g nátrium-hidrogén-karbonát 15 ml dimetilformamídban készített elegyét 80 °C-on 16 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, majd metiléns -kloriddal hígítjuk. A hígított elegyet leszűrjük és a szűrletet vákuumban besűrítjük és így olajat kapunk, amely hűtés hatására kristályosodik. A szilárd terméket éter és pentán elegyéből átkristályosítjuk és így cserszínű kris* tályokat kapunk. Op. : 121—122 °C. A termék: l'-[3-(4--fluor-benzoil)-propil]-1,3-dih idro-3-fenil-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-etilénketál. Termelés: 53%. Analízis a C30H32FNO2S képlet alapján: számított: C =73,59%; H=6,59%; N=2,80%; talált: C=73,81%; H=6,33%; N=2,74%. 8. példa A 7. példában előállított l'-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-l,3-dihidro-3-fenil-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidinj-etilénketál-olajat 3 n sósav etanolos feleslegével kevertetjük 16 órán át. A feleslegben levő savat és etanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 20% nátriumhidroxid és metilén-kloríd elegyében vesszük fel. A kétfázisos elegyet hagyjuk szétválni és a szerves fázist összegyűjtjük, szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk és pirosas olajat kapunk, amely hűtés hatására kristályosodik. A szilárd terméket éter és pentán elegyéből átkristályosítjuk és így 118—120 °C-on olvadó l'-[3-(4- -fluor-benzoil)-propil]-l,3-dihidro-3-fenil-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin] kristályokat kapunk. Termelés: 52%. Analízis a C28H28FNOS képlet alapján: számított: C =75,47%; H=6,33%; N=3,14%; S=7,20%; talált: C=75,74%; H=6,45%; N=2,93%; S=7,21%. 9. példa A 2. példában előállított 3-(4-klór-fenil)-l,3-dihidro-l'-metil-spíro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-t a 3. példa szerinti módszerrel kezeljük és így 3-(4-klór-feniI)-l,3- -dihidro-l'-fenoxikarbonil-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin] üvegszerű terméket kapunk. A terméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorídot használunk, és így tiszta fehér, szilárd terméket kapunk, amely 211—212 °C-on olvad. Termelés: 81%. \nalízis a C25H22C1N02S képlet alapján: számított: C=68,81%; H=5,08%; N=3,21%; talált: C=69,04%; H=5,03%; N=2,97%. 10. példa a) 13,3 ml bór-trifluorid-éterátot hozzáadunk 6 g, az 1. a) példában előállított 4-(2-fluor-fenil)-4-hidroxi-l-metil-piperidín és 9 ml 4-metil-benzil-merkaptán 15,3 ml jégecettel készített kevert oldatához. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át 60— 65 °C-on melegítjük. Ezután a reagensek feleslegét vákuumban 70 °C-on eltávolítjuk és a kapott maradékot f 0 ml 2 n sósavval és 50 ml éterrel keverjük. Ily módon a kapott közbenső rétegben félig szilárd terméket kapunk. Ezt a félig szilárd terméket összegyűjtjük és 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal szabad bázisává alakítjuk. A szabad bázist hidrogén-bromiddá alakítjuk, majd metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. 182—184 °C-on alvadó 4-(2-fluor-fenil)-l-metil-4-(4-metil-benzil-tio)-piperidin-hidrobromid fehér terméket kapunk. Termelés: 34,6%. b) 0,7 g, 50%-os nátriumhidrid-fásványi olaj)-diszperzió 20 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát 5 perc alatt hozzáadjuk 4,1 g 4-(2-fluor-fenil)-l-metil-4-(4- -metil-benzil-tio)-piperidin [az aj lépés szerint kapott szabad bázis] 15 ml dimetilszulfoxiddal készített elegyéhez. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percig kevertetjük, mielőtt 100 ml jég és víz elegyére öntjük. A kétfázisú elegyet leszűrjük és a kapott cserszínű terméket diklórmetánban feloldjuk, majd alumíniumoxid/éter oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként étert használunk. A kromatografált terméket éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk és így 121— 122 °C-on olvadó l,3-dihidro-l'-metil-3-(4-metil-fenil)-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-t kapunk. Termelés: 74,9%. Analízis a C20H23NS képlet alapján: számított: C =77,62%; H=7,49%; N=4,53%; talált: C =77,63%; H=7,67%; N=4,35%. 11. példa 1 g, a 10. példában előállított l,3-dihidro-l'-metil-3- -(4-metil-fenil)-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin] 10 ml diklórmetánnal készített oldatát hozzáadjuk 0,6 g klórhangyasav-fenilészter és 0,2 g nátrium-hidrogénkarbonát 20 ml diklórmetánnal készített kevert szuszpenziójához. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át kevertetjük, mielőtt teljesen leszűrjük, 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk, majd 10%-os nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk. Ezután vízzel extraháljuk, szárítjuk és szűrjük. Az oldószert eltávolítjuk, maradékként olajat kapunk, amelyet szilikagél/metilén-klorid oszlopon kromatografálunk, eluálószerként metilén-kloridot használunk. Fehér pelyhes terméket kapunk, amelyet benzol és hexán elegyéből átkristályosítunk. 179—180 °C-on olvadó l,3-dihidro-3- -(4-metil-fenil)-l'-fenoxikarbonil-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-t kapunk. Termelés: 35,7%. Analízis a C26H25N02S képlet alapján: számított: C=75,15%; H=6,06%; N=3,37%; talált: C =75,24%; H=6,10%; N=3,16%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
