179984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1, 3- dihidro- spiro [benzo(c)tiofén]- származékok előállítására
5 179984 6 6-fluor-l '-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-l ,3-dihidro-3--fenil-spiro[benzo(c)tíofén-l,4'-piperidin]; 4,6-difluor-l,3-dihidro-3-fenil-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]; 6-fluor-l '-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-3-(4-fluor-fenil)-l,3-dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]; 6-metil-l ,3-dihidro-l '-metil-3-feníl-spiro[benzo(c)tiofén-1,4'-piperidin]. A találmány szerint előállított vegyületek hatékony mennyiségeit különféle módon adagolhatjuk a páciensnek, például orálisan, kapszula vagy tabletta formájában, parenterálisan, steril oldat vagy szuszpenzió formájában, és néhány esetben intravénásán steril oldatok formájában. Bár a szabad bázis formájú végtermékek hatékonyak önmagukban, gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói formáiban is kikészíthetők és adagolhatok stabilitási célokból a könnyebb kristályosítás és a megnövekedett oldékonyság céljából stb. A találmány szerint előállított hatóanyagokat orálisan adagolhatjuk például iners hígítószerrel vagy ehető hordozóval vagy zselatin kapszulában vagy tablettákká préselve. Az orális gyógyászati adagolás céljából a hatóanyagot segédanyagokkal keverhetjük össze és tabletta, pasztilla, kapszula, elixir, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi stb. formájában használhatjuk. Ezek a készítmények legalább 0,5% hatóanyagot tartalmaznak, de a hatóanyag-tartalom a kikészítési formától függően változhat és előnyösen egységenként 4—70 súly% között mozog. A hatóanyag mennyisége a készítményekben olyan, hogy megfelelő dózist kapjunk. A találmány szerint előállított előnyös készítmények 1—300 mg hatóanyagot tartalmaznak orális dózisegységenként. A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztillák stb. a következő komponenseket tartalmazhatják még: kötőanyagot, például mikrokristályos cellulózt, tragantmézgát vagy zselatint; segédanyagot, például keményítőt vagy laktózt; szétesést elősegítő szert, például alginsavat, Primogelt, kukoricakeményítőt stb.; síkosító anyagot, például magnézium-sztearátot vagy Sterotexet; csúszást elősegítő anyagot, például kolloid-szilícium-dioxidot; édesítő szert, például szacharózt vagy szacharint vagy ízesítő szert, mint fodormentát, metil-szalicilátot vagy narancsízesítést. Ha a dózisegységforma kapszula, akkor a fent említett anyagokon kívül még folyékony hordozót, például zsírolajat is tartalmazhat. Más dózisegység-formák, egyéb, a dózisegység fizikai formáját módosító anyagokat, például bevonó anyagokat tartalmazhatnak, így például a tablettákat vagy pirulákat bevonhatjuk cukorral, shellakkal vagy más bélben oldódó anyaggal. A szirup a fent felsorolt anyagokon kívül szacharózt tartalmazhat édesítő szerként, valamint más tartósító szereket, festékeket, színezékeket és ízesítő anyagokat. A különböző készítmények előállításához szükséges anyagoknak gyógyászatilag tisztának és a felhasznált mennyiségben nem toxikusnak kell lenni. Párénterális gyógyászati adagolás céljából a hatóanyagot oldatban vagy szuszpenzióban készítjük ki. Ezek a készítmények gyógyászatilag hatékony mennyiséget, azaz legalább 0,1% hatóanyagot tartalmaznak, de ez a mennyiség 0,5—30 súly% között változhat. Az ilyen készítményekben a hatóanyagnak olyan mennyiségűnek kell lenni, hogy megfelelő dózist kapjunk. Az előnyös készítmények parenterális dózisegységei 0,5—100 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az oldatok és/vagy szuszpenziók a következő komponenseket tartalmazhatják még: steril hígítószert, például injekciós vizet, fiziológiai sóoldatot, szilárd olajokat, polietilén-glikolokat, glicerint, propilén-glikolt vagy más szintetikus oldószert; antibakteriális szert, például benzilalkoholt vagy metil-parabéneket; antioxidánst, például aszkorbinsavat vagy nátríum-biszulfitot ; kelátképző szert, például etilén-diamin-tetraecetsavat ; puffereket, például acetátot, citrátot vagy foszfátot és a tónus beállításához szükséges nátriumkloridot vagy dextrózt. A parenterális készítmény ampullába lehet kikészítve, eldobható fecskendőt vagy többszörös dózist tartalmazó üvegből vagy műanyagból levő fiolákat is készíthetünk a készítmény tárolására. A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltetjük: 1. példa a) 46 ml 2,4 M n-butil-lítiumot 15 perc alatt hozzáadunk —70 °C-ra lehűtött 17,5 g 2-bróm-fluorbenzol és 50 ml tetrahidrofurán elegyéhez. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet —60—(—70) °C-on 15 percig kevertetjük, hogy a lítiumozást befejezzük. Ezután cserszínű oldatot kapunk. 11,3 g l-metil-4-piperidon 20 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét hozzáadjuk az oldathoz olyan ütemben, hogy a reakcióközeg hőmérsékletét —60 °C alatt tarthassuk. A teljes adagolás befejezése után a reakcióelegyet ugyanezen az alacsony hőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük, mielőbb hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Vizet adunk hozzá és a kétfázisú elegyet szerves és vizes fázissá hagyjuk szétválni. A szerves fázist összegyűjtjük és a vizes fázist háromszor extraháljuk éterrel és az éteres extraktumokat összeöntjük a szerves fázissal. Az összeöntött szerves oldószert 2 n sósav feleslegével extraháljuk, majd elkülönítjük. A savas oldatot ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk és ily módon nehéz olajat kapunk, amelyet etilacetát és éter 1 :1 arányú elegyében feloldunk. Az oldatot megszárítjuk, szárazra pároljuk, maradékként viszkózus olajat kapunk, amely hűtés hatására kristályosodik. A szilárd terméket benzol és hexán elegyéből átkristályosítjuk és így prizmákat kapunk; op.: 127— 129 °C; a termék: 4-(2-fluor-fenil)-4-hidroxi-l-metil-piperidin. Termelés: 67%. b) 4,5 g 4-(2-fluor-fenil)-4-hidroxi-l-metil-piperidin, 8 ml benzil-merkaptán, 10 ml bórtrifluorid-éterát és 10 ml jégecet elegyét 65 cC-on 16 órán át kevertetjük. A feleslegben levő reagenseket 70 °C-on vákuumban eltávolítjuk és a maradékot éter és 2 n sósav 1 : 1 arányú elegyében felvesszük. Az elegyet ezután alacsony hőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. A lehűtött elegyet leszűrjük és a kristályos terméket összegyűjtjük. A terméket aceton és éter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 182—184 °C-on olvadó színtelen 4-benziltio-4- -(2-fluor-fenil)-l-metil-piperidin-hidroklorid-prizmákat kapunk. Termelés: 50%. c) 0,9 g 50%-os nátrium-hidrid 20 ml dimetilszulfoxiddal készített elegyét 80—85 °C-on nitrogénatmoszférában 30 percig melegítjük, hogy nátrium-metilszulfinil-metidet kapjunk. Az oldatot hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, majd 4,9 g 4-benziltio-4-(2-fluor-fenil)-l-metíl-piperidin [a b) lépés szerint kapott szabad bázis] 10 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát adjuk 5 10 15 20 25 30 35 ‘10 45 50 55 60 65 3
