179984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1, 3- dihidro- spiro [benzo(c)tiofén]- származékok előállítására
29 179984 30 (c)tiofén-l,4'-piperidin]-etilénketál szabad bázis 30 ml meleg metanollal készített oldatához lassan 30 ml 3 n sósavat adagolunk. Az elegyet gőzfürdőn 54 percen keresztül melegítjük. 10 ml etanolt adunk még hozzá és a melegítést további 45 percig folytatjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük szobahőmérsékletre és 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet 200 ml vízzel hígítjuk, háromszor 80 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az összeöntött diklórmetános extraktumokat kétszer 100 ml vízzel és egyszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott olajat éterben feloldjuk és celiten keresztül leszűrjük, majd éteres maleinsavval kezeljük. Ily módon sót kapunk, amelyet éterrel jól átmosunk és aceton és éter elegyéből átkristályosítva 3-(2,4-diklór-fenil) -1 ' -[3 -(4 -fluor-benzoil) -propil] -1,3 -dihidro -spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-maleátot kapunk fehér por formájában. Op.: 124—127 °C. Háromszor átkristályosítva a minta 127—129 °C-on olvad. Termelés: 75%. Analízis a C28H2ÓC12FN0S.C4H404 képlet alapján: számított: C =60,96%; H=4,80%; N=2,22%; 0=11,25%; talált: C=61,13%; H=4,78%; N=2,06%; 0 = 11,02%. 54. példa 5,0 g klórhangyasav-fenilészter 80 ml diklórmetánnal készített oldatához 7,89 g, az 52. példa szerint előállított 3-(3-fluor-fenil)-l ,3-dihidro-l '-metil-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin] szabad bázis 10 ml diklórmetános oldatát adagoljuk 20 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 21 óra hosszat kevertetjük, majd 200 ml diklórmetánnal hígítjuk. A kapott elegyet kétszer 175 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, kétszer 150 ml vízzel és egyszer 70 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és ily módon olajat kapunk. Az olajat szilikagél-oszlopon (diklórmetán) kromatografáljuk és így a kapott olajat kristályosítjuk. 3-(3-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l '-fenoxikarbonil-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-terméket kapunk, amely 134—142 °C-on olvad. A termék egy részét toluol és hexán elegyéből kétszer átkristályosítjuk és így az olvadáspont 144—146 °C. Termelés: 79%. Analízis a C2JH22FN02S képlet alapján : számított: C=71,58%; H=5,29%; N=3,34%; talált: C =71,60%; H=5,33%; N=3,22%. 55. példa 6,97 g, az 54. példa szerint előállított 3-(3-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l'-fenoxikarbonil-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin] 100 ml etilén-glikollal készített oldatához nitrogén alatt 150 °C-on 16 g 85%-os kálium-hidroxid-pasztillákat adunk. A reakcióelegyet 160 °C-os fürdőben melegítjük 45 percig. Az oldatot ezután 225 ml jeges vízbe öntjük, amelyet 500 ml-re hígítunk és háromszor 175 ml diklórmetánnal extrahálunk. Az összeöntött diklórmetános extraktumokat 200 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott szabad bázist éterben oldjuk és éteres maleinsavval kezeljük. A kapott sót éterrel mossuk és metanol, aceton, valamint éter elegyéből átkristályosítjuk. A kapott 3-(3-fluor-fenil)-l,3- -dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-l ,4'-piperidin]-maleát fehér por formájú. Op. : 188—188,5 °C. Termelés: 56,4%. Analízis a C]8HlgFNS képlet alapján: számított: C =63,61%; H=5,34%; N=3,37%; F=4,57%talált: C =63,53%; H=5,37%; N=3,31%; F =4,45%. 56. példa 2,75 g, az 55. példában kapott 3-(3-fluor-fenil)-l,3- -dihídro-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperídin] 47 ml víztelenített dimetilformamiddal készített oldatához 2,81 g y-klór-p-fluor-butirofenon-etilénketált, 1,82 g káliumjodidot és 1,82 g nátrium-hidrogénkarbonátot adunk. A reakcióelegyet 20 óra hosszat 65—90 °C-on kevertetjük, majd 75 ml kloroformmal hígítjuk, leszűrjük és rotációs bepárlón 75 °C-on bepároljuk. Az olajat 125 ml diklórmetánnal és 85 ml vízzel kirázzuk. 10 ml-es telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá és az oldatokat elválasztjuk. A szerves fázist egyszer 80 ml vízzel és egyszer 30 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott olajat éterrel töltött alumíniumoxidoszlopon kromatografáljuk és így 3-(3-fluor-fenil)-l ' -[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-l,3-dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperídín]-etiIénketált kapunk. Ciklohexán és pentán elegyéből átkristályosítva a minta 121,5— 123 °C-on olvad. Termelés: 92%. Analízis a C30H3]F2NO2S képlet alapján: számított: C =70,98%; H=6,17%; N=2,76%; talált: C =70,97%; H=6,20%; N=2,43%. 57. példa 3,75 g, az 56. példa szerint előállított 3-(3-fluor-fenil)-1 '-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-l ,3-dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-etilénketál 38 ml etanollal készített oldatához 38 ml 3 n sósavat adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat vísszafolyató hűtő alatt melegítjük és szobahőmérsékleten 16 óráig hagyjuk állni. Az oldatot 100 ml vízzel hígítjuk és néhány ml 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, hogy a kapott pH = 11 legyen. Az elegyet ezután 175 ml vízzel hígítjuk, háromszor 175 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az öszszeöntött diklórmetános extraktumokat kétszer 125 ml vízzel és egyszer 60 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. A kapott olajat éterbe helyezve éteres maleinsavval kezeljük. A kapott sót éterrel mossuk és aceton-éter elegyéből átkristályosítva fehér kristályos por formájában l'-[3-(4- -fluor-benzoil)-propil]-3-(3-fluor-fenil)-1,3-dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-maleátot kapunk. Op.: 149—150,0 °C. Termelés: 83%. Analízis a C28H27F2N0S.C4H404 képlet alapján: számított: C=66,31%; H=5,39%; N=2,42%; F =6,56%; talált: C =66,35%; H=5,54%; N=2,14%; F=6,61%. 5 10 i: 20 25 3f 35 40 45 50 55 60 (.5 15
