179984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1, 3- dihidro- spiro [benzo(c)tiofén]- származékok előállítására
31 179984 32 3,10 g l,3-dihidro-3-(4-metil-fenil)-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin] (37. példa) 54 ml dimetilformamiddal készített oldatához 3,21 g y-klór-p-fluor-butirofenon-etilénketált, 2,07 g kálium-jodidot és 2,07 g nátrium-hidrogénkarbonátot adunk. A reakcióelegyet 65— 90 °C-on 18 óra hosszat kevertetjük és melegítjük. Az elegyet ezután 75 ml kloroformmal hígítjuk, szűrjük és olajjá pároljuk be. Az olajat 150 ml diklórmetán és 125 ml víz között kirázzuk. A szerves réteget vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot leszűrjük és bepároljuk. A kapott olajat alumíniumoxid/dietiléter oszlopon kromatografáljuk. A kapott szabad bázist l'-[3-(4- -fluor-benzoil)-propil]-3-(4-metil-fenil)-l,3-dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-etilénketál-oxaláttá alakítjuk. Termelés: 59,0%. Analízis a C31H34FN02S.C2H204 képlet alapján: számított: C =66,76%; H=6,ll%; N=2,36%; talált: C =66,85%; H=6,12%; N=2,32%. 58. példa 59. példa 2,57 g, az 58. példa szerint előállított 1'-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-l,3-dihidro-3-(4-metil-fenil)-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-etilénketál 27 ml abszolút etanollal készített oldatát és 27 ml 3 n sósavat 45 percig gőzfürdőn melegítünk. A reakcióelegyet lehűtjük, 75 ml vízzel hígítjuk és 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal a pH-értéket 11-re állítjuk be. Az oldatot 150 ml vízzel hígítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetán-frakciókat összeöntjük, vízzel és telített nátrium-karbonát-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárított diklórmetános oldatot leszűrjük és olajjá pároljuk be, amely pentán alatt megszilárdul. A leszűrt terméket etilacetátból átkristályosítjuk és így 1 '-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-l ,3-dihidro-3-(4-metil-fenil)-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-t kapunk. Op.: 134—135 °C. Termelés: 62,4%. Analízis a C29H30FNOS képlet alapján: számított: C=75,78%; H=6,58%; N=3,05;% talált: C=75,61%; H=6,67%; N=3,07%. 60. példa 6,87 g, a 12. példa szerint előállított 3-(4-klór-fenil)-l,3-dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin] 33 ml 2-butanonnal és 33 ml dimetilformamiddal készített oldatához 6,04 g y-klôr-2,4-difluor-butirofenon-etilénketált, majd 6,5 g nátrium-hidrogénkarbonátot és 4,08 g kálium-jodidot adunk. A reakcióelegyet 75—80 cC-on 18 óra hosszat kevertetjük, majd 400 ml jeges vizet adunk hozzá és az elegyet háromszor 125 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat kétszer 150 ml vízzel és egyszer 30 ml telített nátrium-karbonátoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és így olajat kapunk. Az olajat 300 ml alumíniumoxid/éter oszlopon kromatografáljuk és így olajat kapunk, amely termék kikristályosodik. A termék egy részét éterrel hígítjuk, éteres maleinsavval kezeljük és így sót képzünk. A sót metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk egyszer, majd másodszor aceton és etilacetát, valamint pentán elegyéből és így 3-(4-klór-fenil)-l'-[3-(2,4-difluor-benzoil)-propil]-l ,3-dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-l ,4'-piperidinj-etilénketál-maleátot kapunk, amely 148—149 °C-on olvad. Termelés: 71,8%. Analízis a C30H30ClF2NO2S.C4H4O4 képlet alapján: számítóit: C=62,Ö5%; H=5,21%; N=2,13%; talált: C=61,94%; H=5,01%; N=2,16%. 61. példa 8,21 g (15,15 mmól), a 60. példa szerint előállított 3-(4-klór-fenil)-l '-[3-(2,4-difluor-benzoil)-propil]-l ,3- -dihidro -spiro[benzo(c)tiofén-l ,4'-piperidin]-etilénketál szabad bázis 62 ml meleg 95%-os etanolos oldatához 31 ml 3 n sósavat adagolunk lassan és így szuszpenziót kapunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat kevertetjük, majd 45 percig gőzfürdőn keverjük tovább. A reakcióelegyet 400 ml vízzel hígítjuk és ammonium -hidroxiddal meglúgosítjuk. A vizes elegyet kétszer 150 ml éterrel és kétszer 250 ml éter és toluol 1: 1 arányú elegyével extraháljuk. Az összeöntött szerves rétegeket vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és így barna olajat kapunk. Az olajat szilikagél/éter oszlopon kromatografáljuk és a termék egy részét éter és pentán elegyéből háromszor átkristályosítjuk. 3-(4-klór-fenil)-l'-[3-(2,4- difluor-benzoil)-propil]-l ,3-dihidro-spiro[benzo(c)tiofér-l,4'-piperidin]-t kapunk. Op.: 98—100 °C. Termelés: 84%. Analízis a C2sH26C1F2NOS képlet alapján: számító t: C=67,52%; H=5,26%; N=2,81%; talált: C =67,25%; H=5,49%; N=2,69%. 62. példa 3,75 g, a 4. példa szerint kapott l,3-dihidro-3-fenil-spiro[benzo(c)tiofén-l ,4'-piperidin], 3,7 g y-klór-2,4- -difluor-butirofenon-etilénketál, 2,5 g kálium-jodid, 4,0 g nátrium-hidrogénkarbonát elegyét 20 ml dimetilformamid és 20 ml 2-butanon elegyében 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A lehűtött elegyet vízzel hígítjuk, háromszor extraháljuk éterrel és a mosott, szárított éteres oldatot olajos maradékká koncentráljuk. A maradékot alumíniumoxid-oszlopon engedjük keresztül és így tisztítjuk. Éterrel eluáljuk és így tercier amint kapunk, melyet 1'-[3-(2,4-difluor-benzoil)-propil]-l ,3-dihidro-3-fenil-spiro[benzo(c)tiofén-l ,4'-piperidin]-etilénketál-maleáttá alakítunk. A termék kristályos. Op.: 171—172,5 °C. Termelés: 81,5%. Analízis a C30H31F2NO2S.C4H4O4 képlet alapján: számítolt: C =65,47%; H=5,66%; S=5,14%; talált: C =65,21%; H=5,68%; S=5,36%. 63. példa 5,0 g, a 62. példa szerint előállított l'-[3-(2,4-difluor-benzoil)-propil]-l,3-dihidro-3-fenil-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-etilénketál szabad bázis 20 ml 3 n sósavval és 20 ml vízzel készített oldatát szobahőmérsékleten 3 óra hosszat hagyjuk állni. A sav és az oldószer feleslegét csökkentett nyomáson 60 °C-on eltávolítjuk és a maradékot koncentrált ammónium-hidroxiddal meg-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
