179984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1, 3- dihidro- spiro [benzo(c)tiofén]- származékok előállítására
27 179984 28 30 ml abszolút etanol, 30 ml 3 n sósav oldatát 45 percig visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános frakciókat összeöntjük, vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot leszűrjük, majd bepároljuk és etílacetátból átkristályosítva kapjuk a tiszta 1 '-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-l ,3-dihidro-3-(2- -mctil-fenil)-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-t. Op. : 143—145 °C. Termelés: 63%. Analízis a C%H30FNOS képlet alapján: számított: C=75,78%; H=6,58%; N=3,05%; talált: C=75,51%; H=6,70%; N=2,85%. 50. példa 15,12 g, a 48. példa szerint előállított 3-(2,4-diklór-fenil)-l,3-dihidro-l'-fenoxikarbonil-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-píperidin] 216 ml etilén-glikollal készített oldatához 150 °C-on nitrogénáramban 34,2 g 85%-os káliumhidroxid-pasztillákat adagolunk. A reakcióelegyet 45 percig 160 °C-on kevertetjük, majd 1,4 liter vízbe öntjük és háromszor 350 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános extraktumot kétszer 400 ml vízzel és egyszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és így olajat kapunk. Az olajat háromszor 225 ml, forrásban levő hexánnal dekantálva tisztítjuk. A kapott terméket éterben feloldjuk és éteres maleinsavval kezeljük. A kapott sót éterrel mossuk és metanol, aceton és éter elegyéből átkristályosítjuk. 3-(2,4-diklór-fenil)-l,3-dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-maleátot kapunk fehér por formájában. Op.: 171—172,5 °C. Termelés: 71,7%. Analízis a C]8H17C12NS.C4H404 képlet alapján: számított: C =56,66%; H=4,54%; N=3,00%; Cl=15,20%; talált: C=56,49%; H=4,54%; N=2,81%; Cl=14,99 51. példa 3,0 g, az 50. példa szerint kapott 3-(2,4-diklór-fenil)-l,3-dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin] szabad bázis 35 ml víztelenített dimetilformamiddal készített oldatához 2,62 g y-klór-p-fluor-butirofenon-etilén-ketált adunk. Ezt követően 1,7 g nátrium-hidrogénkarbonátot és 1,7 g kálium-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 80—90 °C-on 20 óra hosszat kevertetjük. Az elegyet ezután 75 ml kloroformmal hígítjuk, leszűrjük és rotációs bepárlón 75 °C-on olajjá pároljuk be. Az olajat 125 ml diklórmetán és 85 ml víz között kirázzuk, az elegyet 10 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal hígítjuk, a szerves réteget elválasztjuk és egyszer 80 ml vízzel és egyszer 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A diklórmetános oldatot szárítjuk és olajjá pároljuk be. Az olajat éter/alumíniumoxid-oszlopon kromatografáljuk és a kapott olajat éterben feloldjuk, majd éteres oxálsavval kezelve sót állítunk elő. A sót éterrel mossuk, majd metanol, aceton és éter elegyéből átkristályosítjuk. 3-(2,4-diklór-fenil)-l '-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-l ,3-dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-l ,4'-piperidin]-etilénketál-oxalátot kapunk fehér por formájában. Op.: 164—165 °C. Termelés: 34,9%. Analízis a C3OH30C12FNO2S.C2H2O4 képlet alapján: számított: C=59,26%; H=4,97%; N=2,16%; taláit: C=59,15%; H=4,81%; N=2,ll%. 52. példa a, 26,33 g, az 1. a) példa szerint előállított 4-(2-fluor-fen l]-4-hidroxi-l-metil-piperidint és 20 ml (körülbelül 23,3 g) m-fluor-benzil-merkaptán 25 ml jégecettel készített oldatához 33 ml bórtrifluorid-éterátot adagolunk . A reakcióelegyet 44 óra hosszat 65—68 °C-on kevertetjük, majd még 17 ml bórtrifluorid-éterátot adunk hozzá és 65—68 °C-on kevertetjük. A kevertetést még 3 napig folytatjuk. Az oldószer feleslegét csökkentett nyomáson 110 °C-ig terjedő hőmérsékleten távolítjuk el. A maradékot 450 ml 0,5 n sósavval és 175 ml éterrel keverj jk össze és így olajat kapunk. Az olajat és a vizes rétege: éterrel való dekantálással mossuk, majd a vizes savat óvatosan az olajról ledekantáljuk. Az olajat víz alá helyezzük, pH =9—10-ig ammónium-hidroxiddal kezeljük is éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot addig mossuk vízzel, amíg semleges nem lesz, majd 30 ml 48%-os hidrogén-bromid 350 ml-re hígított oldatába öntjük. A kapott sót leszűrjük, kis mennyiségű vízzel és nagy mennyiségű éterrel mossuk és 4-(3-fluor-benzil-tio)-4-(2- -flur r-fenil)-l-metil-piperidin-hidrobromidot kapunk fehér só formájában. Op.: 176—178,5 °C. Metanol, aceton és éter elegyéből háromszor átkristályosítva a minta 178—179 °C-on olvad. Termelés: 34%. Analízis a Ci9H2iF2NS.HBr képlet alapján: számított: C =55,08%; H=5,35%; N=3,38%; talált: C=55,05%; H=5,38%; N=3,38%. b, 2,87 g 50%-os nátriumhidrid-diszperzióhoz (1,404 g nátriumhidrid) nitrogén alatt 120 ml víztelenített dimetilszulfoxidot adunk. Az elegyet 80—85 °C-os fürdőn 35 percig kevertetjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. 14 g, a) példa szerint kapott 4-(3-fluor-benzil-tio)-4-(2-fluor-fenil)-l-metil-piperidin szabad bázis 47 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát adjuk hozzá 69 másodperc alatt és az oldatot 1 óráig kevertetjük. Az elegyet ezután 700 ml jeges vízbe öntjük, háromszor 200 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az összeöntött diklórmetános extraktumokat háromszor 300 ml vízzel és egyszer 75 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott olajat alumíniumoxid/éter oszlopon kromatografáljuk és így kristályokat kapunk. Ezeknek egy részét éterben feloldjuk és éteres maleinsavval kezeljük. A kapott sót éterrel mossuk és szárítva 3-(3-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l'-metil-spiro[benzo(c)tiofén-l ,4'-piperidin]-maleát-port kapunk. Op.: 137—140 °C. Egy kétszer átkristályosított minta 138,5—140,5 cC-on olvad. Folytatólagos melegítés hatására egy új kristályforma keletkezik, amely 175- -180 °C-os tartományban bomlik. Termelés: 65,3%. Analízis a C]9H20FNS.C4H4O4 képlet alapján: számított: C=64,32%; H=5,63%; N=3,26%; F=4,42%; talált: C=64,26%; H=5,58%; N=2,95%; F =4,58%. 53. példa 3,26 g, az 51. példa szerint kapott 3-(2,4-dikIór-fenil)-l'-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-l,3-dihidro-spiro[benzo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
