179984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1, 3- dihidro- spiro [benzo(c)tiofén]- származékok előállítására
25 179984 26 egyszerre, majd a fűtést leállítjuk. A reakcióelegyet nitrogénáramban kevertetjük, miközben 45 percig szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután jégre öntjük, 50 ml éterrel és 150 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat kétszer 100 ml vízzel és egyszer 25 ml telített nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és a kapott olajat alumíniumoxid/ éter oszlopon kromatografáljuk. Az éterben kapott olajat éteres hidrigén-bromiddal kezeljük. Ily módon sót kapunk. A sót éterrel mossuk, aceton és éter elegyéből átkristályosítjuk és sárgás-fehér sót kapunk, amely 3- -(2,4-dikIór-fenil)-l,3-dihidro-l'-metil-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-hidrobromid. Op. : 259,5—261 °C. A nyers sót metanol, aceton és éter elegyéből háromszor átkristályosítva 260—261 °C-on olvadó terméket kapunk. Termelés: 34,4%. Analízis a C19H19Cl2NS.HBr képlet alapján: számított: C=51,26%; H=4,53%; N=3,15%; Cl=15,93%; talált: C=51,43%; H=4,56%; N=3,15%; Cl = 15,65%. 45. példa 1,34 g, a 41. példában kapott l,3-dihidro-3-(3-metil-fenil)-l'-fenoxikarbonil-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin] 22 ml etilén-glikollal készített oldatához nitrogénáramban 150 °C-on 3,44 g 85%-os vizes kálium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 160 °C-on 40 percig kevertetjük, majd 50 ml jeges vízbe öntjük, 120 ml-re hígítjuk és kétszer 50 ml diklórmetánnal extra háljuk. Az öszszeöntött diklórmetános extraktumot kétszer 50 ml vízzel és egyszer 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott olajat örvényléssel tisztítjuk és 50 ml, majd kétszer 25 ml forró hexánt dekantálunk. A bepárolt hexános oldatból a szabad bázist kapjuk olaj formájában, melyet éterben feloldunk, éteres maleinsavval kezelünk és acetonból átkristályosítunk. A kapott l,3-dihidro-3-(3-metil-fenil)-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-maleát 175— 176 °C-on olvad és a termék fehér por formájú. Termelés: 58%. Analízis a C19H2iSN.C4H404 képlet alapján: számított: C=67,14%; H=6,12%; N=3,41%; talált: C =67,29%; H=6,13%; N=3,30%. ' 46. példa 4,02 g, a 43. példa szerint előállított 3-(2-klór-fenil)-l -[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-l,3-dihidro-spiro[benzo(c)-tiofén-l,4'-piperidin]-etilénketál szabad bázis 250 ml-es oldatához 15 ml metanollal együtt 120 ml éteres hidrogén-bromid-oldatot adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán át hagyjuk keveredni, majd 120 ml 1:4 arányú 58%-os ammónium-hidroxid-víz-elegyet adagolunk hozzá keverés közben, hogy az egész anyag feloldódjék. A rétegeket szétválasztjuk és az étert háromszor 100 ml vízzel és egyszer 25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott szilárd terméket 125 ml éter és 64 ml víz és 58%-os ammónium-hidroxid 15:1 arányú elegyével 1 óra hosszat kevertetjük. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget kétszer 50 ml éterrel mossuk, majd szűrjük és szárítjuk. A:: összeöntött éteres oldatokat vízzel és telített nátriumkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A szilárd terméket etilacetátból átkristályosítjuk és 3-(2-klór-fenil)-l'-[3-(4-fluor-benzoil-propil]-dihidro-spiro[benzo(c)-tiofén-l,4’-piperidin]-t kapunk, amely 144— 148 °C-on olvad. Termelés: 38%. Analízis a C28H27ClFNOS képlet alapján : számított: C =70,07%; H=5,67%; N=2,92%; Cl =7,39%; talált: C =69,81%; H=5,54%; N=2,79%; Cl =7,29%. 47. példa 5,25 g, a 45. példa szerint kapott l,3-dihidro-3-(3- -inetil-fenil)-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin] szabad bázisának 65 ml víztelenített dimetilformamiddal képezett oldatához 5,43 g y-klór-p-fluor-butirofenon-etilénketált, 3,6 g nátrium-hidrogénkarbonátot, majd 3,6 g kálium-jodidot adagolunk. A reakcióelegyet 24 óra hosszat 85 °C-on fürdőben kevertetjük, majd 130 ml klor jformmal hígítjuk és leszűrjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradék olajat 250 ml diklórmetán és 150 ml v íz, valamint 35 ml telített nátrium-klorid-oldat elegyével kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és így olajat kapunk. A kapott olajat alumíniumoxid/éter oszlopon kromatografáljuk és éteres maleinsavval történő kezeléssel maleátsóvá alakítjuk. Aceton és éter elegyéből á tkristályosítva 1 '-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-l,3-dihid] 0-3-(3-rnetil-feni I)-spi ro[benzo(c)tiofén-1,4'-piperidin]- etilén-ketál-maleátot kapunk. Op.: 155—157 °C. Termelés: 49%. Analízis a C31H34FN02S.C4H404 képlet alapján: számított : C =67,84% ; H=6,18%; N=2,26%; 'alált: C =67,76%; H=6,19%; N=2,15%. 48. példa 8,5 g klórhangyasav-fenilészter 130 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatához nitrogén alatt 15,56 g, a 44. példa szerint előállított 3-(2,4-diklór-fenil)-l,3-dihidro-1 '-metil-spiro[benzo(c)tiofén-l ,4'-piperidin] szabad bázis 100 ml vízmentes diklórmetánnel készített oldatát adagoljuk 15 perc leforgása alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 21 óra hosszat kevertetjük, majd 450 ml diklórmetánnel hígítjuk, 300 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, kétszer 300 ml vízzel és egyszer 100 ml telített nátrium-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott olajat diklórmetánnal töltött szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és így 3-(2,4-diklór-fenil)-l,3-dihidro-l'-fenoxikarbonil-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-t kapunk tiszta olaj formájában. Termelés: 77%. Analízis a C25H2)C12N02S képlet alapján: számított: C=63,84%; H=4,50%; N=2,98%; talált: C =63,71%; H=4,52%; N=2,79%. 49. példa 2,85 g, a 39. példa szerint előállított 1'-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-l,3-dihidro-3-(2-metil-fenil)-spiro-[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-etilénketál szabad bázis, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
