179984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1, 3- dihidro- spiro [benzo(c)tiofén]- származékok előállítására
3 179984 4 R1 és R2 azonos vagy különböző és mindegyik jelenthet hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, klór-, bróm- vagy fluoratomot, m = 1 vagy 2, n, n' értéke azonosan 2. A gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sók előállítására szervetlen savak, például sósav, brómhidrogénsav, kénsav, salétromsav, foszforsav és perklórsavak, valamim szerves savak, például borkősav, citromsav, ecetsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav és oxálsav alkalmasak. A találmány szerint előállított vegyületek némelyike hatásosabb gyógyászatilag, mint más vegyületek. Ez utóbbi vegyületek is hasznosak azonban, mint a hatásosabb vegyületek előállítására alkalmas közbenső termékek. Előnyösek azok a vegyületek, ahol R jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport, vagy halogénnel szubsztituált benzoilpropilcsoport. A találmány szerint az új vegyületeket az alábbi módszerekkel állíthatjuk elő. R, R1, R2, n, n' és m jelentése, ahol külön nem tüntetjük fel, a fenti. Az őskiindulási anyag előállítására szolgáló módszert az 1. reakcióvázlat szemlélteti és abból áll, hogy valamely (II) képletű 2-bróm-fluorbenzolt, ahol R jelentése a megadott, litio-származékává alakítunk bármilyen alkalmas módszerrel, például (rövidszénláncú)-alkillítiummal történő reagáltatással —100—(—50) °C hőmérsékleten, oldószerben, például éterben, hexánban vagy tetrahídrofuránban. Egy előnyös foganatosítási mód szerint a reakciót butillítiummal tetrahidrofuránban (—70) és (—60) °C között végezzük. A kapott 2-litio-származékot (XVI) általános képletű cikloazalkanonnal reagáltatjuk, ahol a képletben R jelentése alkil- vagy fenilalkilcsoport, olyan reakciófeltételek mellett, melyeket általában az ilyen típusú reakcióknál alkalmazunk, például (—80)—(—20) °C-on, előnyösen (—80)—(—40) °C-on oldószerben, például éterben, tetrahidrofuránban vagy hexánban és ily módon (III) általános képletű fenil-cikloazalkanolt kapunk. A (III) általános képletű fenilcikloazalkanolt (XVII) általános képletű benzilmerkaptánnal valamint Levvissavval, például titán-tetrakloriddal vagy bór-trifluorid-éteráttal szobahőmérsékletről 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten reagáltatjuk és ily módon a megfelelő (IV) általános képletű benziltio-fenil-cikloazalkánt kapjuk. A benziltio-fenil-cikloazalkánt (I) általános képletű 1.3- dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-cikloazalkánná] alakítjuk, ahol R jelentése alkil- vagy fenilalkil-cscport. Egy előnyös foganatosítási mód szerint kondenzáló/ ciklizáló szerként nátriumhidridet használunk oldószerrel együtt, például dimetilformamiddal 25—100 °C hőmérsékleten. A fenti módszerrel előállított (I) általános képletű 1.3- dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-cikloazalkán]-t kívánt esetben klórhangyasav-észterrel, például fenilészterrel kezeljük 15—125 °C-on, oldószerben, például toluolban, benzolban vagy metilénkloridban, savmegkötőszer jelenlétében vagy anélkül; savmegkötőszerként például nátriumbikarbonátot alkalmazhatunk. Ily módon a (VI) általános képletű N-fenoxikarbonil-l,3-dihidro[benzo(c)tiofén-cikloazalkán]-t kapjuk, ahol R3 jelentése fenilcsoport. Az így előállított vegyületet bázissal, például nátriumvagy kálium-hidroxiddal tovább kezelhetjük, oldószerben, például vízben, etanolban vagy etilénglikolban, 15 C-tól a visszafolyatás hőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten,, vagy savval kezelhetjük, például hidroxigénbrcmiddal ecetsavban 15—125 °C-on és így a megfelelő (VII) általános képletű N-szubsztituálatlan-l,3-dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-cikloazalkán]-t állítjuk elő. Az előző módon előállított (VII) általános képletű vegyületet a (XVIII) általános képletű vegyülettel kezelhetjük, ahol a képletben R1', R2' és m' jelentése a bevezetőben megadott, és normális reakciófeltételeket alkalmazva a megfelelő (VIII) általános képletű vegyületei kapjuk. Egy előnyös foganatosítási mód szerint reakcióiniciátorként kálium-jodidot, savmegkötőszerként nátriumhidrogénkarbonátot és oldószerként dimet lformamidot használunk, 75 °C körüli reakcióhőmérsékleten. A fenti módszerrel kapott ketál vegyületet hidrolízisnek vethetjük alá és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R jelentése (XIX) általános képletű csoport, ahol m’, R1', R2'jelentése a fenti. Egy előnyös kivitelezési mód szerint erős savat, például 3 n sósavat használunk oldószerben, mint például vízben vagy etanolban. A (VII) általános képletű N-szubsztituálatlan-1,3-dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-cikloazalkán]-t a b) utólagos eljárás értelmében tovább reagáltatjuk egy alkilhalogeniédel, egy cikloalkilalkil-halogeniddel vagy egy fenilalkil-halogeniddel és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R jelentése alkil-, fenilalkilvagy rikloalkilalkilcsoport. A c) utólagos eljárás értelmében az előállított (VII) általános képletű vegyületet egy (XX) általános képletű peroxíddal kezelhetjük, a reakciót normális reakciófeltételekkel végezve a megfelelő (IX) általános képletű vegyületet állíthatjuk elő. A reakció előnyös foganatosítási módja szerint nátriumkarbonátot, benzololdószert használunk és 65—70 cC-on dolgozunk. A találmány szerint előállított vegyületek hasznosnak mutatkoznak emlősök depressziójának kezelésében, a hatást az anti-depresszáns tulajdonságok kimutatására használatos standard teszttel mutattuk ki [lásd International Journal of Neuropharmacology, 8, 73 (1969)]. Ezzel a módszerrel kimutatható egereken a tetrabenazinnal kiváltott depresszió gátlásának képessége. Ily módon 1,1 és 2,5 mg/kg intraperitoneális dózist adagoltun k 1,3-dihidro-3-fenil-spiro[benzo(c)tiofén-l ,4 '-piperidir]-ből és 1,3-dihidro-l'-metil-3-fenil-spiro[benzo(c)tiofcn-l,4'-piperidin]-ből és így 50%-os gátlást értünk el egéren a tetrabenazinnal kiváltott depresszió ptózisában. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a vegyületek hasznos anti-depresszánsok emlősöknél, ha 0,1— 50 mg/testsúlykg/nap adagban adagoljuk. A találmány szerint előállított vegyületek továbbá az emlősök központi idegrendszerére gyakorolt depreszszáns hatásuk következtében hasznos trankvillánsok is. Ezt a képességüket a trankvillánsok kimutatására használatos standard módszer szerint mutattuk ki /lásd Sidman Avoidance Paradigim [Science, 118, 157—8 (1953)]/, eszerint a találmány szerint előállított vegyületek hasznos trankvillánsoknak mutatkoznak, ha 0,1 mg/kg/nap dózisban adagoljuk. A találmány szerint előállított további vegyületek a következők: 6-fluor-?-(4-fluor-fenil)-l ,3-dihidro-l '-metil-spiro[benzo(c)tiofén-l ,4'-piperidin] ; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
