179983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitroimidazol- származékok előállítására
9 179983 10-etanolt állítunk elő. A termék izopropanolos átkristályosítás után 102—103 C°-on olvadó halványsárga kristályokat képez. b) A kapott terméket az 1. példa b) lépésében ismertetett módon hidrokloridjává alakítjuk, és a sót etanol és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk. Színtelen, kristályos, 133—134 C°-on bomlás közben olvadó a-(hexahídro-lH-azepino)-metil-2-nitro-l-imidazol-etanol-hidrokloridot kapunk. 12. példa Az 1. példa a) lépésében közöltek szerint járunk el, azonban a megfelelő reagensekből indulunk ki. A terméket alumíniumoxidon kromatografáljuk, eluálószerként diklórmetánt használunk. 62%-os hozammal narancsvörös, kristályos, 150—151 C°-on olvadó 4-[2- -hidroxi-3-(2-nitro-l-imidazolil)-propilamino]-2,2,6,6- -tetrametil-piperidin-N-oxidot kapunk. 13. példa Az 1. példa a) lépésében ismertetett eljárással, 60%-os hozammal a-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)-amino]-metil-2-nitro-l-imidazol-etanolt állítunk elő. A termék izopropanolos átkristályosítás után 151— 153 C°-on olvadó krémszínű kristályokat képez. 14. példa a) Az 1. példa a) lépésében ismertetett eljárással, 90%-os hozammal a-(ciklohexilamino)-metil-2-nitro-l-imidazol-etanolt állítunk elő. A termék izopropanolos átkristályosítás után 66—68 C°-on olvadó krémszínű kristályokat képez. b) A kapott terméket az 1. példa b) lépésében ismertetett módon hidrokloridjává alakítjuk, és a sót etanol és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk. Színtelen, kristályos, 192—193 C°-on bomlás közben olvadó a-(ciklohexilamino)-metil-2-nitro-1 -imidazol-etanol-hidrokloridot kapunk. 15. példa új Az 1. példa a) lépésében ismertetett eljárással, 31%-os hozammal a-(diciklohexilamino)-metil-2-nitro-1-imidazol-etanolt állítunk elő. A termék etanolos átkristályosítás után 149—150 C°-on olvadó narancssárga kristályokat képez. b) A kapott terméket az 1. példa b) lépésében ismertetett módon hidrokloridjává alakítjuk, és a sót etanol és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk. Krémszínű, kristályos, 208—209 C°-on bomlás közben olvadó «-(diciklohexilamino)-metil-2-nitro-l-imidazol-etanol-hidrokloridot kapunk. 16. példa Az 1. példa a) lépésében ismertetett eljárással l-[2- -hidroxi-3-(2-nitro-l-imidazolil)-propil]-3-pirrolidinolt állítunk elő. A termék etanolos átkristályosítás után 126—130 C°-on olvadó krémszínű kristályokat képez. 17. példa a) 5,65 g 2-nitro-imidazol, 250 mg vízmentes káliumkarbonát és 150 ml etanol elegyét 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez 7,05 g frissen desztillált 3-piperidino-propilénoxid és minimális mennyiségű etanol elegyét adjuk, majd további 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott 13 g sárga olajat 100 ml etilacetát és 100 ml víz között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, 50 ml etilacetáttal egyszer mossuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, és 4X50 ml 2 n vizes sósavoldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, fölöslegben vett szilárd nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk, majd 3X X100 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátriumkarbonát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 6,5 g halványsárga, szilárd maradékot 25 ml forró etanolban oldjuk. Az oldatot faszénnel derítjük, szűrjük, és a terméket kikristályosítjuk. 108— 109 C°-on olvadó halványsárga kristályok formájában 1,4 g (11%) 2-nitro-a-(piperidino)-metil-l-imidazol-etanolt kapunk. b) 1,27 g 2-nitro-a-(piperidino)-metil-l-imidazol-etanolt 25 ml meleg etanolban oldunk, és az oldathoz kis fölöslegben vett vízmentes éteres sósavoldatot adunk. Az elegyet lehűlni hagyjuk, és a terméket több óra alatt kikristályosítjuk. Halvány krémszínű kristályok formájában 1,4 g 2-nitro-a-(piperidino)-metil-l-imidazol-etanol-hidrokloridot kapunk. A termék azonos a 3. példa b) lépése szerint előállított vegyülettel. 18. példa 4,1 g 3-klór-l-(2-nitro-l-imidazolil)-2-propanol, 3,4 g piperidin és 75 ml metanol elegyét 12—18 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a kapott 7,3 g krémszínű maradékot kis fölöslegben vett 2 n vizes sósavoldat jelenlétében 75 ml vízben szuszpendáljuk. A képződött homogén oldatot 3X25 ml diklórmetánnal mossuk, kis fölöslegben vett 2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal kezeljük, majd 3X75 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott 4,3 g krémszínű szilárd anyagot 25 ml forró etanolban oldjuk, az oldatot faszénnel derítjük, majd szűrjük. A terméket kikristályosítjuk. 110—112 C°-on olvadó halványsárga kristályok formájában 3,3 g (65%) 2-nitro-a-(piperidino)-metil-l-imidazol-etanolt kapunk, amely azonos a 3. példa a) lépése szerint előállított vegyülettel. A kapott terméket az 1. példa b) lépésében leírt módon hidrokloridjává alakítjuk. 19. példa Az alábbi összetételű kapszulás készítményt állítjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
